급성 이식 편대 숙주 반응(Acute graft versus host disease(acute GVHD))

T86.0 / 급성 이식 편대 숙주 반응(Acute graft versus host disease(acute GVHD))

질병주요정보

동의어 및 관련질환명	-
영향부위	체내:간 / 체외:피부
증상	피부 발진, 간기능 장애, 구토, 설사
원인	공여자(donor) T세포의 활성화, 증식, 분화
진단	조직검사
치료	약제 치료
의료비지원	미지원

질병세부정보

개요 (General Discussion) 
급성이식편대숙주질환은 동종 조혈모세포이식의 중요한 합병증으로, 이식 환자의 예후와 밀접한 관계가 있다. 발생빈도는 적게는 10%부터 타인간 이식의 경우 80%까지 보고되고 있다. 급성이식편대숙주질환은 동종 조혈모세포 이식 후 대개 30-40일 내에 발생하게 되는데 피부, 간 그리고 위장관을 침범하게 된다. 이는 공여자의 T 림프구가 주- 혹은 부-조직적합항원 (histocompatibility antigens)이 숙주와 일치하지 않은데 대한 일련의 반응으로 여러 증상과 징후를 보이게 된다. 따라서 공여자와 수혜자의 인체백혈구항원 (Human Leukocyte Antigen, HLA) 차이가 클수록 급성이식편대숙주질환의 빈도는 커지게 된다. 주- 및 부-조직적합항원 불일치의 정도이외에 수혜자의 나이, 주입된 공여자 T 세포의 수, 숙주병의 예방법 등이 중요한 관련인자로 작용한다.

증상 (Symptoms)
급성이식편대숙주질환은 주로 피부, 위장관 및 간을 침범하는 증세를 보이게 되는데, 이들 증상은 단독으로 나타나기도 하고 여러 기관을 동시에 침범하기도 한다. 때로 혈액림프계 혹은 점막을 침범하기도 하며, 눈을 침범하여 눈부심, 출혈성 결막염, 위막 형성등을 보이기도 한다. 피부는 종종 급성이식편대숙주질환에 의해 가장 먼저 그리고 가장 흔하게 침범되는 기관으로 대개 홍반성 구진상 발진이 착상에 즈음하여 발생하고 귀, 목, 어깨, 흉부 및 배부 그리고 종종 손바닥과 발바닥에 발진을 보인다.(그림1)종종 소양감을 호소하기도하고 심한 경우 3도 화상과 같은 수포를 형성하기도 하며 생명을 위협하는 상황이 되기도 한다. 이식 초기의 이러한 증세는 항생제 같은 약물에 대한 반응, 여러 바이러스성 발진 혹은 착상과 관련된 증세와 구별이 쉽지 않으며 조직 검사 (그림2) 가 도움이 되기도 하지만 때로는 진단적이지 않아 임상적으로 판단되기도 한다. 간의 급성이식편대숙주질환은 황달과 빌리루빈 및 alkaline phosphatase의 증가를 보이나 항상 간 조직 검사가 가능하지는 않기 때문에 간기능 이상 소견과 다른 장기의 이식편대숙주질환이 증명될 경우 간 숙주질환을 진단하게 되며 또한 이러한 간기능의 이상은 경정맥영양의 부작용, 간정맥 패색증, 약물 독성, 감염등 이식과 관련된 여러 상황과의 감별을 요한다. 위장관을 침범할 경우 구역질, 구토, 식욕부진, 설사 및 복통등의 증상을 보이게 된다. 원위부 소장 혹은 대장의 병변으로 인해 갈색의 심한 수양성 설사, 복통 혹은 혈변을 보기도하며 상부 위장관 침범으로 인해 식욕부진 혹은 소화불량 등의 증세를 보이기도 한다. 이는 전처치에 의한 영향, Clostridium difficile 혹은 거대세포 (CMV)나 헤르페스 바이러스등의 감염과 감별을 요하며 내시경을 통한 위 혹은 십이지장 및 직장 혹은 대장의 조직 검사를 통해 확진을 하게 된다

원인 (Causes) 
급성이식편대숙주질환의 발생의 일차 단계로 이식전 전처치로써 방사선 혹은 항암제에 의한 수혜자의 조직에 손상을 가하게 되고 이로 인하여 여러 염증과 관련된 사이토카인(cytokine)의 분비를 초래하게 되며 이는 이식된 공여자 T 세포의 활성화, 증식 과 분화를 야기하고 결국 이들에 의한 장 점막, 간 및 피부의 조직 손상을 초래하게 된다.

진단 (Diagnosis) 
조직 검사(피부, 간, 위장관)가 도움이 되기도 하지만 때로는 진단적이지 않아 임상적으로 판단되기도 한다. 산정특례 진단기준: 이 질환은 산정특례 대상질환이 아닙니다.

치료 (Treatment)

예방
• 심장, 간, 신장등의 고형 장기를 이식 받은 환자의 경우 거부 반응을 막기 위해 평생 면역억제제를 복용해야 하지만 조혈모세포 이식의 경우 만성이식편대숙주질환의 증거가 없는 경우 면역억제제 복용은 대개 한시적으로 대개 이식 6개월 정도면 끊게 된다. 숙주질환의 예방을 위한 약물 투여는 대개 조혈모세포 주입일 전에 시작되게 된다. 급성이식편대숙주질환의 예방은 cyclosporine (CSP). Methotrexate (MTX), 혹은 prednisone (PSE)등과 같은 약제를 이용하거나 T 세포 제거등과 같은 이식편의 처리를 통한 비약물적 방법이 있다. MTX는 이식편대숙주질환의 예방에 효과적이라는 것이 밝혀진 최초의 약물로, 이는 조혈세포의 착상을 다소 지연시킬지는 모르나 방해하지는 않는 것으로 알려져 있다. CSP을 이용한 급성이식편대숙주질환의 예방이 1980년대에 시도되었고, MTX와 CSP의 비교 연구는 차이를 보이지 않았다. CSP과 MTX의 병합요법이 숙주질환의 예방에 CSP 혹은 MTX 단독 예방보다 급성이식편대숙주질환의 빈도와 심한 정도를 의미있게 감소 시켰다. CSP 이나 MTX 이외에 PSE의 추가는 급성이식편대숙주질환의 발생율 감소에 크게 효과적이지 못 했다. 결국 CSP과 단기간의 MTX가 급성이식편대숙주질환의 빈도를 의미 있게 낮추었고 가장 널리 사용되는 예방법으로 많은 환자에서 효과적이나 이식편대숙주질환은 여전히 동종 조혈모세포이식을 받은 환자의 중요한 합병증으로 특히 조직적합 불일치 가족간 혹은 타인간 이식 시 문제가 되며 이를 극복하기 위한 보다 효과적인 예방을 위한 연구가 지속되고 있으며, 최근 Mycophenolate mofetil (MMF), Tacrolimus (FK506), Sirolimus (Rapamycin)등을 위한 예방법이 보고되고 있다. 비약물적 방법으로 T 세포 제거 혹은 CD34 양성 세포 선택을 통한 숙주질환 예방이 시도되었고 이는 착상 실패 혹은 재발의 증가와 관련 된다. 
  그 이외에 최근 Ursodeoxycholic acid (UDCA)가 간정맥폐색뿐만 아니라 급성이식편대숙주질환의 빈도를 감소시키는데 도움을 준다는 보고도 있다.

치료
• 스테로이드는 확인된 급성이식편대숙주질환에 가장 효과적인 일차 선택 약으로 2mg/kg로 시작하여 줄여 나가는 방법이 흔히 사용된다. 중등도 이상의 급성이식편대숙주질환의 경우 치료가 필요하며 예방약으로 CSP 혹은 FK506를 지속하면서 스테로이드를 추가하는 치료를 시도하게 된가. ATG가 급성이식편대숙주질환의 조절에 효과적이라는 초기 보고와는 달리 이후의 연구는 ATG 단독 혹은 스테로이드와의 병합 역시 스테로이드 단독 추가 치료와 큰 차이를 보이지 않았다.   초기 스테로이드를 투여 시작하기 시작하여 3일을 치료했음에도 불구하고 숙주질환이 악화되거나 7일 치료 후 변화를 보이지 않거나 14일 치료로 완전히 호전되지 않을 경우등의 일차 치료가 실패한 경우에 급성이식편대숙주질환을 조절하기는 쉽지 않다. 다세포군 항체 (polyclonal antibody) 인 ATG혹은 OKT3, daclizumab 등의 단세포군 항체 (monoclonal antibody)를 이용한 이차 치료에 대한 보고는 다양한 결과를 보이고 있다. 최근 MMF, tacrolimus 혹은 sirolimus 등이 치료에 이용 되어지고 있고, infliximab은 위장관 숙주질환에 고무적인 치료 결과가 보고 되고 있으며, extracorporeal photochemotherapy (ECP)등도 최근 시도되고 있는 치료법으로 그 결과가 주목된다.

감수 (Supervision)

아주대학교병원 종양혈액내과 안미선 임상강사/ 이현우 교수 :  2010.10

참고 문헌 및 사이트  (Treetment & Site)

Cell Therapy in Hematopoietic Stem Cell Transplantation. J Korean Soc Transplant. 2008 Jun;22(1):1-7.
New therapeutic modalities on hematopoietic stem cell transplantation. Korean J Med. 2010 May;78(5):552-556.
혈액학:Hematology, 대한혈액학회
대한피부과학회지 2008;46(7):999∼1001
http://en.wikipedia.org
http://rarediseases.org