E70.0 / 고전적 페닐케톤뇨증(Classical PhenylketonuriaPhenylketonuria)
질병주요정보
| 동의어 및 관련질환명 | - 페닐케톤뇨증 (PhenylketonuriaPhenylketonuria(PKU)) - 페닐알라닌 하이드록실라제 결핍 (Phenylalanine Hydroxylase Deficiency) - 페닐알라닌혈증 (Phenylalaninemia) - 고페닐알라닐혈증(Hyperphenylalaninemia) |
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| 영향부위 | 체내 : 뇌 신경 |
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| 증상 | 경련성 근육 운동ㆍ과다하게 긴장한 허벅지근육ㆍ심부건반사 증가, 구토ㆍ과민 행동ㆍ습진과 비슷한 발진, 소 |
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| 원인 | 상염색체 열성으로 유전, 페닐알라닌 하이드록실라제의 부족, 염색체 12q24에 위치한 유전자의 돌연변이 |
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| 진단 | 혈액 검사, 소변검사, 신생아기의 6종의 선천성 대사 질환에 대한 검사, 유전자 검사 |
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| 치료 | 식이요법, 유전상담 |
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| 의료비지원 | 지원 (소득재산기준 만족), 특수식이지원(소득재산기준 만족, 만18세 이상) |
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질병세부정보
개요 (General Discussion)
페닐케톤뇨증(PKU)은 선천성 신진대사 장애로 적절한 혈액 검사(예, 신생아 검사)만 이루어진다면 출생 직후 바로 진단할 수 있는 질환이다. 페닐케톤뇨증은 특정 효소가 없거나 부족해서 생기는데 페닐케톤뇨증의 원인이 되는 효소는 페닐알라닌 하이드록실라제(Phenylalanine Hydroxylase)라는 효소이다. 이것은 필수 아미노산인 페닐알라닌(Phenylalanine) 대사에 필요한 효소이다. 아미노산은 단백질의 구성 성분으로 성장과 발달에 중요한 역할을 한다. 정상적인 단백질 대사과정에서 페닐알라닌은 티로신(Tyrosine)이라는 다른 아미노산으로 전환되어 단백질 형성에 사용된다. 그러므로 페닐알라닌 하이드록실라제가 부족하거나 없다면, 페닐알라닌은 신체 내에 쌓이고 이렇게 쌓인 페닐알라닌은 뇌 조직에 악영향을 미친다.
출생 직후에는 페닐케톤뇨증의 증상이 드러나지 않는다. 이 질환을 가진 영아는 비정상적으로 졸려하고 피곤해 할 수 있고, 수유를 하기가 어렵다. 게다가, 치료를 하지 않으면, 이 질환을 가진 아기들은 옅은 색의 눈동자와 피부, 머리카락을 가지는 경향이 있고, 습진(붉은 색을 띠며 가렵고 수포가 생기는 피부의 염증)과 비슷한 발진이 생길 수 있다.
치료를 하지 않으면 대부분의 영아는 아주 심한 정신지체를 보이게 되며, 발작(Seizures), 과다행동, 불안정한 걸음걸이, 비정상적인 자세, 공격적인 행동, 정신과적 장애 등과 같은 여러 가지 신경학적 이상이 나타난다. 추가적으로 메스꺼움(Nausea), 구토가 생기고, 페닐알라닌의 대사 부산물(Phenylacetic acid) 때문에 소변과 땀에서 악취가 날 수 있다.
정신지체가 생기는 것을 막기 위해 출생 직후부터 철저하게 페닐알라닌이 포함되지 않은 식단을 유지해야 한다. 전문가들은 고전적 페닐케톤뇨증 환자의 경우 페닐알라닌 제한 식이를 평생 유지해야 한다고 권한다. 페닐알라닌 하이드록실라제(Phenylalanine hydroxylase) 유전자 2개에 심한 변이가 생겨 페닐케톤뇨증이 나타난 경우를 고전적 페닐케톤뇨증이라 한다.
페닐케톤뇨증은 남성과 여성에게서 동일한 비율로 발병한다. 이 질환의 발병률은 각 국가마다 다양하다. 미국의 신생아 검사 프로그램에서 PKU의 발병률은 신생아 13,500 ~ 19,000명중에 1명으로 보고 되었다. 페닐케톤뇨증은 모든 인종에서 발생하지만, 일본인, 흑인, 아쉬케나지 유태인(Jews of Ashkenazi)의 아기들에게는 매우 드물게 나타난다. 한국인에서는 4만 명 이상에서 1명씩 발병한다.
아쉬케나지 유태인: 독인 라인강 주변에 살았던 유태인의 후손으로 중세와 근세에 걸쳐 주로 독일, 폴란드, 러시아, 서유럽에 거주했던 유태인들이다.
증상 (Symptoms)
페닐케톤뇨증을 가진 대부분의 아기들은 출생 당시에 정상적으로 보인다. 조기 진단과 식이조절을 한 환자는 결코 증상이 보이지 않을 수 있다. 그러나 태어났을 때 진단되지 않아 이 질환을 치료하지 못한 신생아는 쇠약하고 우유를 먹지 못할 수 있다. 다른 증상들로 구토, 과민성, 습진(붉은 색을 띠며 가렵고 수포가 생기는 피부의 염증)과 비슷한 발진이 생긴다. 페닐케톤뇨증 환아들은 페닐알라닌의 대사 부산물인 페닐아세트산(Phenylacetic acid) 때문에 소변과 땀에서 퀴퀴한 냄새가 난다.
페닐케톤뇨증 환아가 치료 되지 않으면, 발달 지연이 몇 달 안에 분명해 질 수 있다. 생후 1년까지도 치료를 받지 않은 환아는 IQ가 약 50 이하로 저하되나 생후 1개월 이내에 치료를 시작하면 지능저하는 발생하지 않을 수 있다. 자폐증은 치료되지 않는 환자에서 흔히 보인다.
치료하지 않은 경우 일반적으로 지능 저하는 심하고 대부분의 환자는 병원에서 치료를 받아야 한다. 유문 협착으로 오진될 정도로 심한 구토가 초기 증상으로 나타날 수도 있다.
고농도의 페닐알라닌은 피부에 색소가 침착되는 화학 작용을 방해하므로 머리카락은 밝은 색을 띠며, 피부 또한 창백해진다.
- 신경학적 증상은 모든 페닐케톤뇨증 환자들에게 나타나는 것은 아니며 그 양상은 매우 다양하다. 좀 더 성장한 아이들의 약 25%에서 발작이 나타나고, 환자의 80%에서 뇌전도(EEG)에 이상이 나타난다. 흔히 나타나는 신경학적 증상으로는 경련성 근육 운동(경직:Spasticity), 과다하게 긴장한 허벅지근육, 심부건반사 증가 등이 있다. 이 질환을 가진 여성 환자들이 임신하였을 때 특별한 이유 없이 유산되거나 태아의 성장이 늦어질 수 있다. 페닐케톤뇨증을 가진 여성의 자녀들은 선천성 심장 기형이 있거나 정상보다 작은 머리 그리고 얼굴에 여러 가지 기형이 나타난다. 산모의 혈중 페닐알라닌의 농도가 얼마나 높으냐에 따라 아기의 기형 정도가 결정되어 지므로 임신을 계획하고 있다면 태아의 기형을 막기 위해 임신 전부터 치료 식이를 시작하여 출산할 때까지 계속 유지하여야 한다.
원인 (Causes)
페닐케톤뇨증은 상염색체 열성으로 유전되며, 원인이 되는 유전자는 12번 염색체의 장완에 위치(12q23.2)하고 있다. 그러나 모든 페닐케톤뇨증이 항상 같은 유전자의 변이로 생기는 것은 아니다. 지금까지 페닐케톤뇨증을을 일으키는 300개 이상의 유전자 변이가 알려졌다. 각각의 유전자 변이에 따라 페닐알라닌의 혈중 농도가 다르므로, 환아에게 처방되는 치료식이는 각자가 아미노산을 분해하는 능력에 따라 다르다. 혈액 검사를 통해 페닐알라닌의 혈청 내 수치가 정상보다 10∼60배 이상 높을 때 페닐케톤뇨증으로 확진된다. 페닐케톤뇨증의 증상은 간효소인 페닐알라닌수산화효소의 부족으로 나타나는데, 이 효소는 페닐알라닌이 티로신으로 바뀌는 대사과정에서 중요한 역할을 한다. 페닐케톤뇨증에서 나타나는 정신 지체는 농도가 높아진 페닐알라닌이 직접 대뇌조직에 영향을 미치기 때문에 나타난다. 페닐알라닌은 각각의 신경 섬유 세포를 둘러싸고 있는 지방으로 만들어진 수초(Myelin: 말이집)을 파괴한다. 또한 페닐알라닌의 수치가 상승되면 대뇌의 도파민(Dopamine)과 세로토닌(Serotonin)의 수치를 떨어뜨려 우울증을 유발하기도 한다.
진단 (Diagnosis)
페닐케톤뇨증은 산전 진단이 가능하며, 출생 직후 모든 신생아들은 혈액 검사를 통해 이 질환을 진단할 수 있고 우리나라에서는 출생 후 모든 아기들에게 페닐케톤뇨증을 포함한 6종의 선천성 대사 질환에 대한 검사를 시행한다. 이 검사는 아기의 발뒤꿈치에서 혈액을 소량 채취하여 시행한다. 2006년부터는 6종(페닐케톤뇨증, 갑상선기능저하증, 갈락토스혈증, 호모시스틴뇨증, 단풍당뇨증, 선천성 부신 과형성증)의 선천성 대사 질환 검사 비용을 국가에서 전액 지원하에 의료기관이나 보건소에서 무료로 검사를 받을 수 있다.
| 유전자이름 | 염색체 위치 | 단백질 이름 |
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| PAH | 12q23. | Phenylalanine hydroxylase |
분자유전학적 검사방법
| 검사 방법 | 발견된 돌연변이 | 돌연변이 발견 빈도 |
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| 지정된 돌연변이 분석 | 4-15 공통의 PAH 돌연변이 | 30%-50% |
| 돌연변이 스캐닝 | 공통과 개별적 PAH 염기서열 변이 | 99% |
| 염기서열 분석 | 공통과 개별적 PAH 염기서열 변이 | 99% |
| 중복 / 결손 분석 | PAH 결손 / 중복 | 드뭄 |
임상적 이용 - 확진 검사, 보인자 검사, 산전 진단, 착상 전 유전자 검사
융모막 검사
융모막은 태아의 발생과정에서 태아를 싸고 있던 막으로 태아가 성장하면서 태반 주변에만 남아있는 조직으로 태아와 같은 염색체 구성을 가지고 있는 세포이기 때문에 융모막을 이용해 산전유전자 검사가 가능하다.
이 검사는 임신 10∼12주에 시행할 수 있다. 임신 초기 조기 진단이 가능하므로 치료적 유산이 불가피한 경우에 임신 중절로 인한 위험성이나 합병증을 줄일 수 있다.
양수 검사
양수는 태아를 둘러싸고 있는 막 안에 채워진 액체로 태아로부터 나온 소변이 양수의 주요 성분이다. 양수에는 주로 태아의 세포도 포함되어 있지만 모체의 혈액으로부터 받은 성분도 포함되어 있다.
일반적으로 임신 중기인 15주부터 24주까지 시행할 수 있지만, 보통 임신 16-18주 사이에 시행하는 것이 가장 이상적이다. 이것은 양수의 양 및 배양 가능한 세포수와 관계되기때문이다.
초음파로 태아를 관찰하면서 산모의 복벽을 통해 주사바늘을 주입하여 20ml가량의 양수를 채취한다.
이 양수에서 채취한 소량의 태아세포를 1∼2주 가량 배양하여 태아의 염색체를 분석할 수 있다. 이 과정에서 배양하는데 실패하여 결과를 얻을 수 없는 경우도 약 1% 정도 된다.
양수검사는 태아와 산모 모두에게 안전하지만 2만 명당 1명꼴로 출혈, 감염, 유산, 조산 등의 합병증이 발생할 수 있다.
소변을 이용한 염화제이철 반응에 녹색을 보이면 진단 가능하나, 페닐케톤뇨증 영아는 출생 시 증상이 없고, 소변 검사는 생후 첫 수일간은 음성으로 나올 수 있다. 따라서 진단은 페닐알라닌의 혈중 농도를 측정함으로써 내려진다. 혈액 내 아미노산을 분석하여 고전적 페닐케톤뇨증과 고페닐알라닌혈증으로 나눌 수 있다.
고전적 페닐케톤뇨증(Classical Phenylketonuria)
- 혈중 페닐알라닌 수치가 지속적으로 20mg/dL 이상인 경우
고페닐알라닌혈증(Hyperphenylalaninemia)
- 혈중 페닐알라닌 수치가 지속적으로 4-20mg/dL 이상인 경우
산정특례 진단기준:
- 신생아 선별 검사, 혈장 아미노산 분석에서 Phenylalanine의 증가(phenylalanine > 20mg/dl), n-Tyrosine의 감소 *진단방법: 특수 생화학/면역학 검사 도말/배양검사
치료 (Treatment)
※ 목표: 체액 내의 페닐알라닌과 그 대사 물질을 감소시켜 뇌손상을 예방 또는 감소시키는 것이다. 정상 페닐알라닌의 수치는 1mg/㎗인데, 유지해야 하는 바람직한 혈중 페닐알라닌의 수치는 2∼6mg/㎗이다. 이렇게 정상에 가까운 페닐알라닌 수치를 유지하기 위해서는 치료 식이를 해야 하고, 세심한 주의를 필요로 한다. 페닐알라닌은 체내에서 생성되지 않기 때문에 치료가 지나치게 되면 페닐알라닌 결핍을 유발하여 기면(lethargy: 의식이 혼미한 상태로 강한 자극에서만 반응을 보이며 수면에 빠져있는 듯이 보인다), 식욕감퇴, 빈혈, 발진, 설사, 심지어 사망에까지 이를 수 있다. 게다가 티로신은 페닐케톤뇨증에서 필수 아미노산이므로 적당량섭취할 필요가 있다. 식이요법을 꾸준하게 유지함으로써 정신지체는 물론 신경학적 증상과 행동의 문제, 피부에 생기는 문제를 예방할 수 있다. 치료는 생후 3개월 이내에 시작되어야 하며, 치료가 늦어질수록 정신지체가 생길 확률이 높다. 종종 치료를 늦게 시작한 아이 중에서 별다른 문제가 생기지 않는 경우도 있지만, 많은 연구에서 생후 3개월 이전에 저 페닐알라닌 식이를 시작한 아동들이 별 문제 없이 정상적인 지능지수를 나타내는 것으로 보고되었다. 페닐케톤뇨증을 앓고 있는 아동의 경우 식이요법을 중단하게 되면 신경학적인 문제가 발생하고 지능도 떨어지게 된다. 또한 추가적으로 다른 증상들이 나타나며 기존에 있던 증상들도 심해져서 학교에 다니는데 어려움을 겪을 수 있다. 수년간 연구자들 간의 논쟁이 있었지만, 대부분의 의사들은 페닐케톤뇨증 환자들에게 식이요법이 출생 시부터 평생 지속되어야 한다고 주장하고 있으며, 식이요법을 소아기나 그 이후에 중단한 성인은 다시 식이요법을 시작하는 것이 좋다고 한다. 페닐알라닌은 대부분의 단백질 식품에 존재하므로 자연 재료를 이용한 식이로 완전하게 페닐알라닌을 조절하기란 불가능하다. 시중에 저페닐알라닌 분유가 나와 있으므로 구입하여 먹을 수 있다. 육류와 우유, 유제품과 같이 단백질이 풍부한 음식은 피해야 하고, 과일, 야채, 몇몇 곡류 등 단백질 함유가 낮은 음식으로 양을 조절한 식단을 짜서 섭취해야 한다.
연령별 고려사항
생후 1개월에서 15세까지를 10단계로 나누어 월, 연령별로 페닐케톤뇨증 환아의 하루에 필요한 페닐알라닌 양, 에너지 및 단백질의 권장량을 <표>에 명시하였다. 에너지와 단백질의 권장량은 한국인 6차 권장량과 미국 로스 회사의 영양지원 지침서를 기준으로 환아의 건강 유지 및 성장 발육에 필요한 영양을 기본으로 하였다. 그러나 이러한 권장량은 어디까지나 하나의 기준이므로 실제 식사요법에서는 혈액검사를 하여 주치의에게 진료를 자주 받으면서 개인에게 적합한 양을 결정하여야 한다.
영아기
- 페닐케톤뇨증으로 진단되면 저 페닐알라닌 분유나 페닐알라닌 제거 분유를 기본으로 하여 식이요법을 시작한다. 부족한 페닐알라닌은 모유(모유가 부족한 경우는 조제분유)로 보충한 다.이러한 경우, 연령별 지시 영양량을 참고로 페닐알라닌, 에너지, 단백질의 1일 량을 설정하여 저 페닐알라닌 분유와 모유의 비율이 결정된다.
- 수유량, 모유분비량도 고려하여 혈중 페닐알라닌치가 2~6mg/㎗를 유지하도록 저 페닐 알라닌 분유의 양을 정한다.
- 조제 분유의 경우, 페닐알라닌 양은 63~88mg/㎗이며 제품에 따라 조금씩 다르기 때문에 자연단백의 비율을 많이 하기 위해서는 페닐알라닌이 적게 포함된 것을 선택하도록 한다.
- 치료용 분유는 모유와 조제 분유보다 삼투압이 높으므로 분유를 탈 때의 물 외에도 추가로 수분을 충분히 공급해야 한다.
이유기
- 영아기 후반부터 이유식을 먹지만 주가 되는 것은 어디까지나 치료용 분유이고, 그 분유 중의 페닐알라닌 양과 이유식 중의 페닐알라닌 양과의 합계가 그 연령층에서 섭취해야 할 지시 페닐알라닌 양이 되게끔 조정해야 한다.
- 이유식: 단백질이 적은 식품인 야채, 과일, 감자, 고구마류 그 이외에 곡류, 전분, 사탕, 유지류 등을 주로 선택한다.
- 일반적으로 권하는 것으로 야채 스프 다음에는 당질이 많은 죽이나 감자, 그리고 단백질이 많은 난황, 두부 등이지만 이와 같은 단백질 식품에 맛을 들이면 유아기 이후의 식이요법으로 페닐알라닌을 제한하는 데 어려워지기 때문에 감자, 고구마, 야채, 과일, 곡류를 중심으로 이유식을 한다.
- 치료용 분유 이외에 여러 가지 식품을 먹게 되면 계산도 복잡하게 되어 조절하기가 어려워져서 이유가 늦어진다. 또한 치료용 분유를 계속 섭취해야 하므로 적절한 시기에 야채 등 분유 이외의 식품을 먹게 하여야 한다.
유아기
- 성장에 따라 에너지, 단백질이 많이 필요하게 되지만 페닐알라닌을 제한하다보면 단백질의 섭취량이 부족해지기 쉽다. 이 시기에는 음식에 대한 즐거움이 생겨 지금까지 맛있었던 치료용 분유를 싫어하게 되거나 매일 똑같이 먹던 것을 지루하게 느낄 수도 있다. 그러므로 유아원, 유치원의 간식과 식사에 대한 세심한 검토가 필요하다.
학동기
- 초등학교에 입학하면 학교급식이 시작되는데 다른 학생과 동일한 것을 먹지 못하는데서 오는 심적 부담감과 소외감을 느낄 수 있다. 따라서 영양사와 담임선생님과의 면담을 통해 적절한 식이가 이루어지도록 해야 한다.
중ㆍ고등학생
- 뇌 발달이 매우 빠르게 이루어지는 영아기에는 식이요법을 엄격하게 제한하지만 나이가 들어감에 따라 뇌파, 혈중 페닐알라닌 수치 등을 관찰하면서 식이요법을 실시한다.
감수 (Supervision)
건국대학교병원 내분비대사내과 김동림 교수 Update : 2007.04
아주대병원 유전질환 전문센터 김현주 교수 Update : 2008.
아주대병원 내분비대사내과 정윤석 교수Update : 2010.10
참고 문헌 및 사이트(Treetment & Site)