거짓부갑상선기능저하증(Pseudohypoparathyroidism)

E20.1 / 거짓부갑상선기능저하증(Pseudohypoparathyroidism)

질병주요정보

동의어 및 관련질환명	-
영향부위	체내 : 신경 신장 / 체외 : 골격 근육
증상	저칼슘 혈증, 뼈의 손상, 신장의 손상, 위장 장애 등
원인	GNAS1 유전자의 돌연변이
진단	임상양상과 PTH 호르몬 측정, GNAS1 유전자 검사
치료	저칼슘혈증, 고인산혈증 교정
의료비지원	미지원

질병세부정보

개요 (General Discussion) 
1942년 Albright 등이 처음 보고한 질환으로, 거짓부갑상선기능저하증 (Pseudohypoparathyroidism)은 임상 증상이나 검사에서 부갑상선기능저하증 (저칼슘혈증, 고인산혈증)을 보이나, 해당 말초조직의 저항성 때문에 부갑상선호르몬(parathyroid hormone, PTH)이 증가하는 드문 유전질환으로 상염색체 우성 유전양식으로 유전된다. 거짓부갑상선기능저하증은 임상 양상, 혈액 검사, 유전적 이상에 따라서 4가지 형태(Type 1a, 1b, 1c, 2)로 구분된다. PTH 수용체 1형은 콩팥과 뼈에 발현하고, PTH와 PTH-관련 단백(PTHrP)을 연결해 주는 약 75 kDa의 글라이코단백이다. 이 수용체는 조절 heterotrimeric 단백 G (α, β, γ)에 붙어서 하나의 polypeptide 사슬을 형성한다. 호르몬은 Gs 단백을 활성화시켜 α subunit과 분리시킨다. 활성화되면 스스로 수용체와 분리되어 일차적인 adenyl cyclase의 조절자 역할을 하여 세포내 cyclic AMP (cAMP) 형성을 증진시키고, 이는 protein kinase A를 활성화 시킨다. subunit α의 내부적인 GTPase 활성은 새로운 활성 cycle을 위해 βγ dimer의 형성을 허락한다. AHO를 보이는 환자는 GNAS1 유전자의 inactivating 돌연변이가 나타난다. GNAS1 유전자는 20번 염색체 q13.2-q13.3에 위치하며, Gs 단백 (stimulatory protein G)의 subunit α를 체계화(codify)시키는 유전자이다. GNAS1 유전자는 13번 엑손에 의해 codify된다. 또한 첫 3개의 엑손은 서로 다른 promoter에 의해 alternative splicing이 가능하여 4개의 isoform이 있다. 엑손 2부터 엑손 13까지는 모든 전사체(transcript)에 존재한다. 엑손 3을 제외한 모든 엑손의 돌연변이가 보고되었다. 최근 연구에서는 GNAS1 유전자가 각인(imprinting) 현상을 보이는 것으로 보고되었다. 각인현상이란 유전자가 어머니로부터 유래되었는지, 아버지로부터 물려받았는지에 따라 표현형이 다르게 나타나는 것을 말한다.

증상 (Symptoms) 
부갑상샘 호르몬 연관 저칼슘혈증이 생기며, 이로 인해 신경근육기능 이상, 신경정신계 이상, 심장혈관계 이상이 동반된다 . 흔히 신경근육흥분성이 증가하여 테타니, 경련, 손발경축, 근육경축 및 연축으로 인한 근육통, 감각이상, 복통, 후두천명 등의 증상이 나타나며, 신경정신계의 이상으로 불안, 환각, 치매, 우울장애, 혼돈, 추체외로 이상 등의 증상이 나타나기도 한다. 대표적인 징후로는 안면신경을 두드릴 때 안면근육연축을 초래하는 Chvostek 징후, 혈압측정띠를 사용하여 수축기혈압 이상으로 3분 이상 압박하면 손발 경축이 초래되는 Trousseau 징후, 반사항진 등이 관찰된다. 거짓부갑상선기능저하증은 부갑상선호르몬에 저항성을 가진 질환으로 그 중에서 가장 흔한 Ia형은 저신장, 중수지단축, 단중족증, 둥근 얼굴, 비만, 치아 결손, 피부 및 피하조직의 이소성 골화, 비만 및 감각신경 이상, 정신지체 등을 특징으로 하는 Albright hereditary osteodystrophy를 동반한다.

테타니
경련(대발작, 소발작 혹은 국소성 발작)
손발경축
근육경축 및 연축에 의한 근육통
감각이상
후두천명
복통
복근의 경직
청색증
발생장애
둥근 얼굴
작은 키
비만
짧은 손,발가락(3,4,5번째 중수골 및 중족골이 짧음)
피부의 석회화
짧고 낮은 인중(nasal bridge)
사시
Albright의 유전적 뼈형성장애 (Albrights Hereditary Osteodystrophy, AHO).

원인 (Causes) 
세포막 transduction 구성성분의 다양성으로 인해, 여러 가지 형태로 나뉜다.

거짓부갑상선기능저하증 1a형
• AHO 표현형을 나타낸다.
• Gs알파 단백의 활성도가 감소된다.
• PTH뿐 아니라, TSH, glucagon, gonadotrophin 등의 peptide 호르몬에도 저항성을 보인다.
• 저칼슘혈증과 고인산혈증은 5세까지는 명확하지 않지만, PTH 증가는 뚜렷하다.

1a형에서 부갑상샘호르몬 저항성은 Gs단백 알파아단위(α-subunit of the guanine nucleotide regulatory protein)의 결핍으로 인한 것이며, 염색체 20q13.2에 위치한 GNAS-1 유전자의 불활성 돌연변이가 원인으로 밝혀졌다. 따라서 이 아형에서는 부갑상샘호르몬뿐만 아니라 다른 펩티드호르몬인 갑상샘자극호르몬, 생식샘자극호르몬, 글루카곤에도 저항성을 보인다. GNAS 돌연변이의 모계 계승이 호르몬 저항성을 가지는 Albright hereditary osteodystrophy 표현형으로 만든다.
거짓부갑상선기능저하증 1b형
• 정상형, 정상 Gs? 활성도를 보이고, 오직 PTH 저항성만 있다.
• Ib형은 Gs알파 단백은 정상이어서 신체 기형은 동반되지 않으나 부갑상샘호르몬에 저항성을 보이며 cAMP는 형성되지 않는다. 이 아형은 GNAS-1 유전자에 인접한 염색체 20q13.3에 위치한 exon 1A에 결함이 있는 경우로 추정된다. 조직에 따라 다른 반응을 보이는 이유는 Gs 알파단백의 조직 특이 각인(imprinting)으로 설명하고 있다.

거짓부갑상선기능저하증 1c형
• Albright의 표현형을 보이고 여러 호르몬(PTH, TSH, gonadotrophin, glucagon)에 저항성을 보인다.
• Gs알파 활성도는 정상
Ic형은 Albright hereditary osteodystrophy, 부갑상샘호르몬을 포함한 펩티드 호르몬에 대한 저항성을 보이나 Gs알파단백은 정상인 경우이다. 이 아형은 adenyl cyclase의 촉매반응단위에 결함이 있는 경우이다.

거짓성부갑상선기능저하증 2형
• 정상 표현형을 보이고 소변에서 정상 cAMP 배설을 보이나 PTH에 대한 인의 배설 반응이 없다.

거짓-거짓부갑상선기능저하증
• Albright 표현형을 보이지만 PTH를 투여하면 소변 cAMP 및 인산 농도가 정상적으로 증가하는 반응을 보인다.

진단 (Diagnosis)

특징적 임상 소견(둥근 얼굴, 작은 키, 비만, 3,4,5번째 중수골 및 중족골이 짧음
신경학적 증상
피부의 석회화, 짧고 낮은 인중, 사시, Albright의 유전적 뼈형성장애)
혈중 칼슘의 저하, 인의 상승
생화학 검사 : 혈청칼슘, 인, 마그네슘, 이온화칼슘, 이온화 마그네슘, 알칼리인산분해효소, 부갑상샘호르몬, 25-hydroxyvitamin D3 (25OHD3) 농도, 24시간소변내 칼슘농도
GNAS1 유전자 검사
PTH 주입 검사(소변 내 인과 cAMP 배설량)
뇌전산화 단층 촬영
뇌파검사 
산정특례 진단기준: 이 질환은 산정특례 대상질환이 아닙니다.

치료 (Treatment) 
거짓부갑상선기능저하증 환자들에게서 저칼슘혈증을 교정하기위해 칼슘제와 비타민D 치료가 필요하다. 저칼슘혈증으로 인한 경련이나 테타니가 있는 경우에는 병원을 즉시 방문한다. 이 경우 10% 칼슘 글루코네이트 1-2 ml/kg을 매 6-8시간마다 천천히 정맥투여한다. 급성 증상이 소실된 이 후에는 경구로 원소칼슘 50-75 mg/kg/일의 용량으로 투여한다. 부갑상선호르몬 기능이 저하된 경우에는 활성화된 비타민 D3 생성이 부족하므로 비타민 D를 투여한다. 비타민 D3는 100-2000 unit/kg/일, 25(OH)D3는 3-6 mg/kg/일, 1,25(OH)2D3는 0.03-0.08 mg/kg/일을 투여하는 것이 권장된다. 혈중 칼슘농도는 8.5-9.9 mg/dL로 유지시켜주며, 원소칼슘 50-75 mg/lk/일을 투여하며, 인이 풍부한 유제품 등의 섭취를 제한한다.

감수 (Supervision)

삼성서울병원 내분비대사내과 김재현 교수 update: 2011.06

참고 문헌 및 사이트 (Treetment & Site)

Arq Bras Endocrinol Metab 2006;50:664-673
Lee JH, Chae HW, Kwon AR, Kim DH, Kim HS. Clinical Characteristics of Hypoparathyroidism and Pseudohypoparathyroidism. J Korean Soc Pediatr Endocrinol. 2010 Dec;15(3):181-186. Korean.