공통 가변성 면역결핍(Common Variable Immunodeficiency)

D83 / 공통 가변성 면역결핍(Common Variable Immunodeficiency)

질병주요정보

동의어 및 관련질환명	- 공통 가변성 면역결핍증 (Common Variable Immunodeficiency) - 분류 불능형 면역 결핍증 (Common Variable Immunodeficiency) - 후천성 저감마글로불린혈증 (Acquired Hypogammaglobulinemia) - 분류 불능형 저감마글로불린혈증 (Common Variable Hypogammaglobulinemia) - 후기 발병 면역글로불린 결핍증 (Late-Onset Immunoglobulin Deficiency)
영향부위	혈관(혈액) / 체외 : 근육 피부
증상	손, 발, 사지, 얼굴, 장관 또는 기도 내 조직의 반복적 부종
원인	정확한 원인은 밝혀지지 않음(상염색체 열성으로 유전되거나 후천성으로 발생하기도 함)
진단	혈액검사, 조직검사, 영상 촬영 검사
치료	항히스타민제나 비스테로이드성 항염증제, 항생제, 멸균된 음식 섭취를 권장함, 지속적인 면역글로블린 투여
의료비지원	지원

질병세부정보

개요 (General Discussion) 
공통 가변성 면역결핍증은 면역 세포가 성숙 하는 과정(maturation)에 문제가 생겨 미생물, 독소, 외부 물질 등에 대항하는 항체를 적절하게 생산하지 못하는 유전성 면역결핍 질환이다. 공통 가변성 면역결핍증”이라는 용어는 혈청 내 면역글로불린(immunoglobulins)의 현저한 저하를 보이는 면역 결손을 지칭하는 말이다. 증례 보고에 따르면 공통 가변성 면역결핍증 환자의 경우 모든 종류의 혈청 내의 면역글로불린이 감소해서 외부 항원에 대항하는 항체가 제대로 생성되지 않고 세균 감염이 만성적으로 재발한다고 한다(panhypogammaglobulinemia). 특히 호흡기계와 소화기계의 감염이 빈번하게 일어난다. 환자들은 암과 같은 비정상적인 신생물(neoplasm)이 생길 확률이 높다. 이러한 신생물들은 양성일 수도 있지만 악성일 수도 있다. 또한 공통 가변성 면역결핍증 환자들은 몇몇 종류의 자가면역질환에 대단히 취약하며 증상과 임상 양상은 환자마다 매우 다양하게 나타난다.

자가면역질환(Autoimmune diseases)이란?
• 정상적인 면역 체계는 자신의 몸을 지키기 위해 외부 물질을 공격하는데, 면역 체계의 이상으로 자기 자신을 외부 물질로 인식하여 공격하는 질환이다.
• 공통 가변성 면역결핍증은 여러 가지 질병 유전자나 유전자 결손 등의 몇 가지 요인이 합쳐져서 생긴다고 추측하고 있지만 뚜렷하게 드러난 바는 없다. 가족력이 있는 경우를 보면 공통 가변성 면역결핍증은 상염색체 열성으로 유전되는 것으로 추측할 수 있으나 특별한 이유 없이 산발적으로 발생하는 경우도 보고된 바 있다.
• 남녀 같은 비율로 발생하며, 여성 환자들이 몇몇 자가면역질환이나 악성종양이 발생하는 비율이 높은 것으로 보고된 문헌도 있다.
• 증상은 2세 이후부터 나타나지만, 10∼30대가 되어야 확실해진다. 드물게 50∼60대가 되어도 진단이 되지 않는 경우도 있다.

증상 (Symptoms) 
공통 가변성 면역결핍증은 면역 세포 성숙 과정에 문제가 생겨 미생물, 독소, 외부물질 등에 대항하는 항체의 생산에 장애가 생기는 유전성 면역결핍 질환이다.

세포매개성 면역반응(cell-mediated immune response)은 세포 독성 T 세포나 자연 살해 세포처럼 세포가 직접 항원을 공격하는 면역반응을 일컫는다. 세포 매개성 면역반응은 주로 바이러스, 효모, 곰팡이, 박테리아에 감염된 세포에서 나타나는 면역반응이다.
체액성 면역반응(humoral immune response)은 B 세포에 의해 발현된 항체나 보체처럼 체액이나 혈액 내 존재하는 단백질에 의해 나타나는 면역반응을 말한다. 독립적으로 항원과 반응하여 항원을 기억하여 한 번 인지된 항원이 들어오면 즉시 면역반응을 일으켜 항원을 파괴한다.
체액성 면역과 세포매개성 면역은 독립적이긴 하나, 항체를 만들기 위해서 서로 상호작용을 하므로 완전히 독립되어 있는 것은 아니다.
이 모든 과정은 최종적으로 항체, 즉 면역글로불린을 만들어내는 것이다. 면역글로불린은 다섯 가지로 구분되는데 이름은 IgA, IgD, IgE, IgG, IgM이다. 이 항체들은 감염 시 백혈구를 돕는다. 백혈구는 세균이 침입하면 세균에 대해서 저항하고 공격하는 면역 체계에서 중요한 역할을 하는 세포이다.
이 질환에 의한 면역결핍은 항원을 공격하는 면역글로불린의 감소에 의해 나타나며, 만성적으로반복되는 감염을 경험한다. 주로 호흡기계와 소화기계가 자주 감염된다. 공통 가변성 면역결핍증은 미생물에 대해 저항하는 항원을 생산하는 능력이 저하되어 있는 질환이므로 주로 호흡기계 감염이 자주 재발하거나 지속되는 경우가 많다. 공통 가변성 면역결핍증에서 흔한 세균 감염은 다음과 같다.
만성 부비동염(Chronic sinusitis)
• [증상] 두통, 통증, 압통, 발열

중이염(Otitis media)
• [증상] 통증, 발열, 청력 감퇴, 중이염이 잘 치료되지 않으면 난청이 될 수 있다.

폐렴(Pneumonia) 및 주폐포자충 폐렴(Pneumocystis carinii pneumonia)
• [증상] 발열, 오한, 두통, 호흡곤란, 심한 기침, 흉통

하부 호흡기계 감염: 만성 기관지염과 기관지 확장증을 동반하는 하부 호흡기계 만성 감염
• [증상] 천명음, 호흡곤란, 가래가 끓는 심한 기침, 발열, 흉통 등이 있다.
  이와 같은 감염증은 적절하게 치료하지 않는다면 생명을 위협하는 상태로 악화될 수 있다. 공통 가변성 면역결핍증은 원충(Protozoa: 단세포 기생체)인 람블 편모충(Giardia lamblia) 감염에 의해서 반복적으로 소장에 염증이 생긴다. 몇몇 환자들은 전혀 증상이 없을 수도 있지만, 복부 불편감, 설사, 오심, 쇠약, 식욕감퇴, 체중감소, 영양실조 등의 증상이 나타날 수 있다.
• 편모충 감염 증상과 유사한 소화기계의 세균 감염(예: Campylobacter)이 생기기 쉽다. 이러한 감염에 노출되면 설사를 하면서 영양실조에 빠질 수 있다. 또한 소화기계에 악성 종양 등의 비정상적인 성장 조직인 신생물(Neoplasm)이 생길 확률이 높다. 이러한 신생물은 양성일수도 있고 악성일 수도 있다. 특정 B 세포 성숙의 이상으로 일부 환자들은 림프조직에 B 세포의 비정상적 축적이 있을 수 있다. 공통 가변성 면역결핍증 환자의 15%가 소화기계 암이나 림프종에 건강한 사람들보다 더 잘 걸린다고 알려져 있다. 의학문헌에 따르면 이 질환은 남성보다 여성에게서 더 많이 생기고 40∼50대에 발생한다고 한다. 그리고 피부, 폐, 비장, 간 조직에 비건락 육아종(비치즈형육아종: Noncaseating granuloma)이 생기기도 한다.

림프종: 림프절 비대와 비장 비대, 발열, 체중 감소, 림프구 증가 등
위암은 식욕감퇴, 체중감소, 오심, 구토 등의 증상을 보인다.
• 면역 세포 중 B 세포 성숙에 문제가 생기면서 림프 조직에 B 세포가 비정상적으로 축적된다. 이러한 축적은 림프절의 팽대, 비장 비대, 결절성 림프 과도증식(Nodular Lymphoid Hyperplasia)을 초래한다.
• 면역혈소판감소자색반병(Immune Thrombocytopenia Purpura)이 나타날 수 있다. 면역혈소판감소자색반병은 자가면역질환으로 추측하고 있으며, 혈소판이 심하게 감소되어 멍이 쉽게 들고, 피부에 점상 출혈이 생기고, 여러 장기에서 출혈이 생길 수 있다.
• 류마티스성 관절염이 생기기도 하는데, 류마티스성 관절염은 주로 관절에서 염증을 일으키지만 전신에 영향을 주는 질환이며, 힘줄과 인대, 근육에 쇠약과 염증이 생기고, 골밀도가 감소하는 등의 증상을 보인다. 그리고 관절통증을 주로 호소하는 관절염이 생기기도 한다.
• 드물게 자가면역질환인 전신성 홍반성 루푸스(Systemic Lupus Erythematosus)가 공통 가변성 면역결핍 환자들에게서 나타난다. 전신성 홍반성 루푸스(Systemic Lupus Erythematosus)는 여러 장기의 기능장애와 염증을 특징으로 하는 결합 조직 질환으로 어느 장기에 어느 정도로 루프스가 침범하였느냐에 따라 다양한 증상을 나타낸다. 환자에 따라 증상이 아주 가벼울 수도 있고 심각할 수 있으며, 특별한 이유 없이 악화와 회복을 반복한다. 특징적인 증상으로 심한 피로감이 나타나고 열이 나며, 분비선(분비샘)이 붓고, 식욕이 저하되어 체중이 감소하며, 두통, 어지러움, 탈모, 전신부종이 나타난다. 또한 전신성 홍반성 루푸스 환자의 90%가 관절염, 관절통, 전신 통증을 겪는다. 대부분의 환자들이 빛에 대한 피부 과민반응 등의 피부이상이 생겨 콧등과 양쪽 광대뼈 주변이 붉은 색으로 변하는데 이것이 나비모양을 닮았다고 하여 나비 발진(butterfly rash)이라고 한다.
• 이 외의 자가면역질환이 나타나기도 하는데, 항체가 자신의 간세포를 공격하여 염증을 일으키고 간에 상처를 남기는 자가면역성 간염이 생긴다.
• 증상으로 권태감, 오한, 식욕감퇴(거식증), 황달, 발열이 나타난다. 심하면 자가면역성 간염이 간경화나 간부전으로 악화되기도 한다.
• 피부 근육염(Dermatomyositis)이 생기기도 한다. 피부 근육염은 자가면역을 그 원인으로 추측하고 있으며 피부와 근육에 퇴행성 변화와 염증을 보이는 진행성 결합 조직 질환이다. 증상으로 근육 경직, 통증, 허약감, 근육 위축, 눈꺼풀에 검붉은 색 발진 등의 이상이 생긴다. 눈꺼풀의 검붉은 색 발진은 고트론 증후군(Gottron`s sign)의 일부로서 고트론 증후군이 생기면 손가락 마디, 팔목, 무릎 표면에 검붉은 색의 뿔 같은 것이 자라고, 상체와 목, 얼굴에 홍반이 생긴다.

원인 (Causes) 
공통 가변성 면역결핍증의 원인에 대해 완전히 밝혀진 바는 없다. 학자들은 여러 질병 유전자나 유전자 결손이 복합되어 생기는 것이라고 추측하고 있다. 뚜렷하게 드러나는 유전적 특징이 없지만, 이 질환을 가진 환자들의 가족들에게서 가족력이 나타나는 것으로 보아 상염색체 열성으로 유전되는 것으로 추정된다. 몇몇 학자들은 공통 가변성 면역결핍증과 선택적 IgA 결핍(Selective IgA Deficiency)이 공통된 유전자에 의해 유전되고, 같은 질환군의 범위 내에서 각각 다른 증상을 나타낸다고 주장한다. 증례 보고에 따르면 분류 불능형 면역 결핍증의 가족력을 보이는 가족들에게서 선택적 IgA 결핍이 나타났다고 한다. 선택적 IgA 결핍 환자에게 면역글로불린주사는 초과민반응(anaphylactic reaction)을 일으킬 위험이 있다. 공통 가변성 면역결핍증은 유전이 아닌 후천적으로 생기기도 한다.

선천성 풍진 증후군(Congenital Rubella Syndrome)에 의한 공통 가변성 면역결 핍증
• 선천성 풍진 증후군은 임신 초기에 산모가 풍진 바이러스(German measle Virus)에 감염되어 생긴다. 선천성 풍진 증후군에 걸린 유아들은 난청, 선천성 심장 질환, 간과 비장비대, 정신지체 등의 증상이 나타난다. 선천성 풍진 증후군을 가진 사람들에게서 공통 가변성 면역결핍증이 나타난다고 일부 학자들이 주장한다.

엡스타인 바 바이러스(Epstein-Barr Virus : EBV) 감염에 의한 공통 가변성 면역결핍증
엡스타인 바 바이러스(Epstein-Barr Virus: EBV) 감염을 앓고 난 이후에 공통 가변성 면역결핍이 생긴 경우도 있었다. 엡스타인 바 바이러스는 일반적으로 많이 퍼져 있으며, 전염성 단핵구증을 유발시키지만 오랫동안 영향을 미치지는 않는다. 많은 경우에 공통 가변성 면역결핍증 환자들은 모든 종류의 주요 면역글로블린의 결핍을 보인다 (panhypogammaglobulinemia). 그러나 일부사례에선, 환자가 일부 면역글로블린(IgG & IgA)의 극심한 감소 수치를 가지고 나머지는 비교적 정상적인 수치를 나타내기도 한다. 외부침입항원에 대한 특정 분화된 면역 세포(B 세포체계)의 일차 반응은 M 면역글로블린(IgM)과 D 면역글로블린(IgD) 항체의 생산이다(항원은 미생물, 독소, 또는 면역반응의 일부인 특정 항체 생산을 유발하는 외부 물질을 말한다). 또 다른 세 가지 종류의 면역글로블린(IgG, IgA, IgE)는 각각의 방어역할을 하고 정상면역반응의 정해진 절차를 따른다. 비록 대부분의 환자들은 정상 수의 순환 B 세포를 갖고 있지만 성숙의 마지막 단계까지는 이루어지지 않는다. 그러므로 이들은 항체나 면역글로블린을 생산하는 세포인 혈장세포로 성숙을 할 수 없다. 왜냐하면 정상 면역 글로블린 반응이 일어나기 전까지 B 세포가 혈장 세포로 성숙하여야 하기 때문이다. 이 성숙과정의 결함은 공통 가변성 면역결핍증을 초래하게 된다. 연구자들은 결함 있는 B 세포와 더불어, 다른 면역 세포(T 세포 체계)의 오류가 면역글로블린 생산 불규칙에 책임이 있다고 밝혔다. 예를 들어, 드물게, 과도한 수의 분화된 T 세포는 B 세포 성숙과정과 항체생산을 억제한다. 다른 경우, B 세포발달에 대한 T 세포성숙영향의 결핍이 B 세포의 미숙한 발달을 초래한다. 일부 사례에서 B 세포의 불규칙성이 공통 가변성 면역결핍증 발달의 시발점이 된다고 한다. 그러나 비정상적으로 증가된 T 억제세포의 레벨이 불규칙성에 관련된다. 의학문헌에 따르면, 아주 드물게 공통 가변성 면역결핍증 환자는 자기 자신의 면역 세포를 공격하는 항체를 생산한다고 한다. 최근 연구 결과에 의하면 이 질환의 환자의 B세포는 항CD40항체와 IL-4 또는 IL-10에 의해서 항체의 생성 및 항체형의 전화이 가능하다. 일부 환자에서는 활성화된 T세포 표면의 CD40 ligand(CD154)의 발현 억제가 B세포 분화 장애의 원인이 된다고 생각된다.

진단 (Diagnosis) 
공통 가변성 면역결핍은 다양한 진단 검사와 전문의의 신체 검진, 병력 청취, 특징적인 신체 소견과 증상의 관찰, 가족력 청취, 진단 병리 검사를 통한 면역 상태를 확인하여 이 모든 내용을 종합하여 진단이 내려진다. 혈액을 통해 면역 세포와 면역글로불린의 변화를 확인하는 것이 중요하다. 혈청을 이용한 진단 병리 검사를 통해 모든 면역글로불린 수치가 저하되어 있음을 알 수 있다. 또한 이러한 검사 결과가 정상인 경우도 있으나 이럴 때는 B 세포 수치를 확인해 보아야 한다. 공통 가변성 면역결핍에서는 B 세포가 항체 생산에 문제가 있으므로 B세포가 감소되어 있다. 또한 공통 가변성 면역결핍증의 특징적 증상인 신생물과 림프절의 비대를 찾아 볼 수 있다. 림프절 조직검사로 결절성 림프 증식증(Nodular Lymphoid Hyperplasia)과 같은 이상을 찾을 수 있다. 또한 자세한 영상 촬영 검사와 조직 검사로 피부, 폐, 비장과 간에서 비건락 육아종(비치즈형육아종: Noncaseating granuloma)과 같은 과립 염증성 결절을 발견할 수 있다.

산정특례 진단기준:
• 면역 세포가 성숙 하는 과정(maturation)에 문제가 생겨 미생물, 독소, 외부 물질 등에 대항하는 항체를 적절하게 생산하지 못하는 유전성 면역결핍 질환
• 혈청 내 면역글로불린(immunoglobulins)의 현저한 저하를 보이는 면역 결손을 보임*임상증상 
  : 만성 부비동염, 중이염, 폐렴, 만성 기관지염, 람플 편모충(Giardia lamblia), 악성림프종, 악성빈혈, 류마티스성 관절염, 피부근육염 등
• 진단방법: 영상검사, 특수 생화학/면역학 검사 도말/배양검사, 조직학 검사

치료 (Treatment) 
공통 가변성 면역결핍증의 치료는 각각의 환자에 맞춘 전신적이고 포괄적인 계획을 기초로 하여, 혈액계 전문의, 소화기계 전문의, 호흡기계 전문의, 면역계 전문의 등 각 분야 전문의들의 팀을 이룬 협동이 필요하다. 일차적인 치료의 목표는 면역 세포의 기능 장애로 인해 떨어진 면역력을 높여 주는 것인데, 정기적으로 면역글로불린(감마글로불린)을 투여하여 면역력을 높일 수 있다. 혈장에서 얻어진 면역글로불린은 정맥이나 근육으로 투여된다. 이 치료는 공통 가변성 면역결핍증에서 나타나는 여러 가지 증상과 반복되는 감염을 예방하는데 도움이 된다. 정맥으로 투여한 면역글로불린에 부작용이 아주 드물게 나타나는데 가벼운 두통, 발열에서 쇼크까지 나타날 수 있다. 면역글로불린 투여에 부작용을 보이는 환자들은 염증 반응을 억제시키는 항히스타민제나 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)를 복용하는 것이 좋다. 드물게 스테로이드제인 하이드로코르티손(Hydrocortisone)을 면역글로불린에 의한 부작용을 조절하기 위해 사용할 수 있다. 공통 가변성 면역결핍증은 면역기능이 약화되어 쉽게 감염증이 생기므로 감염증을 발견하는 즉시 항생제를 투여하여 다양한 세균 감염을 치료해야한다. 공통 가변성 면역결핍증에서 나타나는 자가면역반응으로 인해 악성 빈혈이 생겼을 경우 비타민 B12를 투여하여 악성 빈혈을 조절할 수 있다. 심한 혈소판 감소증이 있는 환자는 아스피린과 같이 혈소판의 기능을 억제시키는 약을 피해야 한다. 다른 면역결핍 질환이 있는 경우처럼 분류 불능형 면역 결핍증 환자들도 생균 백신을 접종해서는 안 된다. 왜냐하면 저하된 면역 체계가 바이러스 균주를 방어하지 못해 발병할 수 있기 때문이다. 미국식약청(FDA) 전문의들은 면역기능이 심하게 저하된 사람들은 생과일이나 야채 주스를 피하고 멸균된 음식을 섭취하도록 권하고 있다. 멸균되지 않은 주스는 세균을 포함하고 있을 가능성이 있고, 이 세균이 면역이 억제된 환자들에게서 감염을 일으킬 수 있기 때문이다. 가족과 환자를 위해 유전상담을 하는 것이 도움이 될 것이며, 추가적인 치료로는 증상의 완화를 목표로 하는 대증요법(Symptomatic treatment)과 각종 부작용과 합병증을 조절하고 완화시키기 위해 지지요법(Supportive therapy)을 시도할 수 있다.

전문병원 ( Hospital)

경북대학교병원 소아과 이건수 교수 Update : 2007.04
아주대병원 혈액 및 종양 소아과 전문의 정현주 교수 Update : 2008.12
아주대병원 종양혈액내과 이현우 교수 Update : 2010.09

감수 (Supervision)

경북대학교병원 소아과 053-422-1141 대구광역시 중구
충북대학교병원 혈액종양내과 043-269-6114 충청북도 청주시
화순전남대학교병원 소아과 061-379-7114 전라남도 화순군

참고 문헌 및 사이트 (Treetment & Site)

Han YM, Park HJ. Clinical Features of Primary Immunodeficiency Diseases. Pediatr Allergy Respir Dis. 2009 Sep;19(3):220-232. Korean.
Oh TH, Lee HC, Lee TY, Song BC, Chung YH, et al. Lee YS, Yu ES, Suh DJ.
A Case of Granulomatous Hepatitis Associated with Common Variable Immunodeficiency. Korean J Hepatol. 2001 Mar;7(1):95-99. Korean.
Lee KY, Lee YJ, Cha SW, Han JW, Whang KT et al. , Kim JG.
A Case of Common Variable Immunodeficiency with Autoimmune Hemolytic Anemia.
J Korean Pediatr Soc. 2000 Jan;43(1):117-122. Korean
http://www.rarediseases.org
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=240500
http://www.emedicine.com/derm/topic156.htm