과당-1, 6-이인산분해효소결핍(Fructose-1,6-disphosphatase (FBPase) deficiency )

E74.1 / 과당-1, 6-이인산분해효소결핍(Fructose-1,6-disphosphatase (FBPase) deficiency )

질병주요정보

동의어 및 관련질환명	-
영향부위	체내: 간
증상	저혈당, 대사성 산증, 케톤뇨증, 과호흡증, 근긴장저하증, 간비대
원인	Fructose-1,6-d(b)isphosphatase 결핍, 상염색체 열성 유전
진단	Fructose-1,6-d(b)isphosphatase 측정, 유전자 검사
치료	fructose 회피
의료비지원	지원

질병세부정보

개요 (General Discussion) 
포도당은 우리 몸의 주된 에너지 공급원으로 신체 여러 장기의 활동을 유지하는 데에 필수적이다. 따라서 우리 몸은 공복 상태에서도 일정한 수준의 포도당의 농도를 유지하기 위해 포도당 신생합성 (gluconeogenesis), 글리코겐 분해 (glycogenolysis), 지방분해 (lipolysis) 의 세가지의 기전으로 포도당의 항상성을 유지한다.  공복 시에는 간에 저장되어 있는 글리코겐의 분해를 주된 기전으로 사용하며, 신생아와 같이 간에 저장된 포도당의 공급원이 부족한 경우에는 포도당의 신생합성이 주된 기전으로 작용한다. Fructose-1,6-d(b)isphosphatase 은 포도당 생성 과정의 필수적인 효소의 하나로 이 효소의 결핍이 있을 경우 포도당 생성의 장애로 인해 저혈당, 대사성 산증 등이 발생한다.

증상 (Symptoms)

Fructose-1,6-d(b)isphosphatase 결핍증은 드문 질환으로 정확한 발생율이 밝혀지지는 않았으나 대략 신생아 2만 명 당 한명 꼴로 발생하는 것으로 알려져 있다. 남녀 동일하게 발생하며 대개 출생 직후부터 fructose 섭취 후 심한 저혈당과 대사성 산증 등의 증상을 보이므로 신생아기에 대부분 진단된다. 식품 섭취 후 저혈당으로 인해 경련, 의식 저하 혹은 소실, 고혈압, 빈맥 등을 호소 할 수 있다.
Fructose-1,6-d(b)isphosphatase 결핍증은 1970년에 처음으로 보고되었으며  대표적인 증상으로 저혈당, 대사성 산증, 케톤뇨증, 과호흡증 등을 나타내는 것으로 알려졌다. 또한 근긴장저하증(hypotonia) 혹은 간비대를 동반할 수 있다.  하지만 fructose-1,6-d(b)isphosphatase 결핍증 매우 다양한 정도의 임상 양상을 보인다. 저혈당이 대표적인 증상이기는 하지만 대부분의 환자에서는 fructose-1,6-d(b)isphosphatase 가 부분적으로 작용을 하므로 일시적인 공복상태에서 항상 저혈당이 발생하는 것은 아니다 소량의 fructose 섭취는 무증상으로 지나가기도 한다. 반면 일부의 환자들은 fructose를 섭취한 경우 대사성 산증과 함께 심한 저혈당 증상을 보이며 더 심각한 경우 간이나 신장의 영구적인 손상을 동반한 경우도 보고된 바 있다.
이와 같은 대사 장애는 공복 상태나 감염증 등의 상태에서 더욱 악화된다. 이 질환은 출생 당시부터 효소의 결핍으로 인한 대사 장애를 동반하므로 신생아기에 사망률이 높으나 일단 정확한 진단이 이루어지면 적절한 치료를 통해 장기적인 예후는 좋은 편이다.

원인 (Causes) 
Fructose-1,6-d(b)isphosphatase 결핍증은 상염색체 열성으로 유전되는 질환이다. Fructose-1,6-d(b)isphosphatase 은 간의 포도당 신생 합성 과정에 작용하는 효소로 fructose-1,6-diphosphate 를 fructose-6-phosphate 로 탈인산화하는 과정에 관여한다. Fructose-6-phosphate는 아미노산, 글리세롤, 젖산 등을 이용하여 포도당을 생산한다. Fructose-1,6-phosphate 결핍증 환자에게 fructose를 투여할 경우 이는 간세포내에 축적되며 이는 간의 포도당 신생합성을 억제하며 또한 글리코겐의 분해도 억제된다. 또한 젖산이나 글리세롤이 포도당으로 변환되는 것 역시 억제되어 저혈당, 젖산혈증, 글리세롤뇨증 등이 발생한다. Fructose-1,6-d(b)nisphosphatase 의 유전자는 1995년 처음 밝혀졌으며 이와 관련된 여러 유전적 변이들이 밝혀지고 있다. 이 질환은 상염색체열성으로 유전된다. 이와는 반대로 간의 fructose-1,6-phosphate 이 과도하게 활성화될 경우는 오히려 고혈당이 발생하는데 이는 제 2형 당뇨병과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 따라서 fructose-1,6-phosphate 의 억제제 들이 제2형 당뇨병의 치료제로 개발되고 있다.

진단 (Diagnosis) 
비교적 최근까지 이 질환의 진단은 간 조직검사를 통해 Fructose-1,6-d(b) isphosphatase 의 활성화 정도를 측정하는 것이 유일한 방법이었다. 백혈구내의 fructose-1,6-d(b)isphosphatase 를 측정하기도 하였으나 이 경우 일부 환자에서 정상적으로 측정되는 경우가 있어 정확한 방법이 되지 못한다. 하지만 현재는 이 질환을 유발하는 유전자를 밝혀내 유전자 검사를 통해 진단에 이용된다. 

산정특례 진단기준: 효소분석
진단기준:특수 생화학/면역학 검사 도말/배양검사

치료 (Treatment) 
Fructose-1,6-d(b)isphosphatase 결핍증 환자들은 fructose 의 섭취 및 이와 유사한 당류 (eg. sorbitol) 의 섭취를 피해야 한다. 또한 장기간의 공복도 저혈당이나 젖산 혈증을 유발 할 수 있으므로 피해야한다. 하지만 소량의 fructose 의 섭취는 대부분의 환자에서 심각한 합병증을 초래하지 않는다. 그 외 다른 치료는 특별히 필요하지 않다. 그러나 fructose 나 유사한 당류의 정맥 내 투여는 매우 위험 할 수 있다.

감수 (Supervision)

아주대병원 내분비대사내과 전문의 정윤석 교수 Update : 2010. 09

참고 문헌 및 사이트  (Treetment & Site)

Asberg C, Hjalmarson O, Alm J, Martinsson T, Waldenstrom J, Hellerud C. Fructose 1,6-bisphosphatase deficiency: enzyme and mutation analysis performed on calcitriol-stimulated monocytes with a note on long-term prognosis. J Inherit Metab Dis. 2010 Feb 12.
Kikawa Y, Shin YS, Inuzuka M, Zammarchi E, Mayumi M. Diagnosis of fructose-1,6-bisphosphatase deficiency using cultured lymphocyte fraction: a secure and noninvasive alternative to liver biopsy.J Inherit Metab Dis. 2002 Feb;25(1):41-6.
Fructose-1,6-bisphosphatase deficiency. Sakamoto O, Ohura T. Ryoikibetsu Shokogun Shirizu. 2001;(33):726-8.
Herzog B, Wendel U, Morris AA, Eschrich K. Novel mutations in patients with fructose-1,6-bisphosphatase deficiency. J Inherit Metab Dis. 1999 Apr;22(2):132-8.
Fructose-1,6-bisphosphatase deficiency. Nakamura N, Kamoda T. Ryoikibetsu Shokogun Shirizu. 1998;(18 Pt 1):88-91.
http://www.uptodate.com/
http://www.rarediseases.org/
http://emedicine.medscape.com/article/943882-overview