거대적혈모구빈혈(Megaloblastic anemia)

D51 / 거대적혈모구빈혈(Megaloblastic anemia)

질병주요정보

동의어 및 관련질환명	- 엽산 결핍성 빈혈 (Folate Deficiency Anemia) - 엽산 결핍성 빈혈 (Folic Acid Deficiency Anemia) - 비타민 B12 결핍성 빈혈 (Vitamin B12 Deficiency Anemia) - Imerslund-Grasbeck 증후군 (Imerslund-Grasbeck syndrome, IGS) - 단백뇨를 동반한 비타민 B12의 선택적 장관 흡수장애에 의한 유소년 악성빈혈 (Pernicious anemia, juvenile, due to selective intestinal malabsorption of vitamin B12, with proteinuria) - 장세포 코발라민 흡수장애 (Enterocyte cobalamin malabsorption) - 장세포의 내인자 수용체의 결함 (Enterocyte intrinsic factor receptor, defect of)
영향부위	체내 : 신경 혈관(혈액)
증상	일반적인 빈혈증상, 설염, 신경학적 이상
원인	엽산결핍, 비타민 B12 결핍
진단	혈액학적검사, 쉴링검사, 조직검사
치료	비타민 B12투여, 엽산투여
의료비지원	미지원

질병세부정보

개요 (General Discussion) 
거대적혈모구빈혈은 적혈구 계열을 포함한 모든 골수계 조혈 세포들에 있어서 세포핵과 세포질의 성숙 정도가 서로 일치하지 않는 비정상적인 골수조혈 소견을 보이는 빈혈의 한 형태이다. 이 빈혈은 코발라민(비타민 B12) 혹은 엽산이 결핍되어 일어난 DNA합성과정의 오류로 발생한다. 또한 DNA대사에 영향을 미치는 여러 가지 항암제들과 항생제, 항바이러스제를 사용하거나, 드물지만 피리미딘과 퓨린의 선천성 대사장애 그리고 골수이형성증 등과 같은 조혈모세포질환들도 거대적혈모구빈혈과 유사한 빈혈과 골수소견을 보인다. 정상적으로 섭취하는 음식에는 충분한 양의 코발라민과 엽산이 들어 있으므로 엄격한 채식만을 하지 않고서는 이러한 빈혈에 쉽게 빠지지 않는다. 엽산결핍으로 인한 거대적혈모구빈혈은 후진국에서는 빈도가 대단히 높고, 전반적인 칼로리 및 영양결핍에 의해 일어난다. 그러나 대부분의 국가에서는 FDA에서 엽산의 인위적 식품첨가를 권고한 이후 엽산결핍이 흔하지 않지만, 알코올 중독, 임신부나 성장기 아이들, 그리고 특정 질병들, 엽산대사에 영향을 미치는 약물을 복용하고 있는 환자들에서 자주 나타난다. 전체인구 중 코발라민결핍의 확실한 발병빈도는 알려지지 않았지만 나이가 들수록 많아 지는 경향이다. 외국의 한 연구보고에 의하면 65세 이상의 성인들 가운데 15% 정도가 코발라민결핍을 갖고 있다고 한다. 코발라민결핍으로 인한 거대적혈모구빈혈은 위절제 수술을 받은 환자들에서 가장 많이 발견된다.

증상 (Symptoms) 
엽산결핍과 코발라민결핍의 임상 양상들은 신경계통에서 일어나는 증상만 빼고 동일하며, 빈혈의 증상들도 다른 원인에 의한 빈혈들과 유사하다. 혈중 빌리루빈 수치의 상승은 골수 내 적혈구계열 세포들의 교체주기가 빠른 것과 연관이 있다. 혈소판감소로 일어나는 자반증은 대단히 드물다. 모든 활발하게 분열하는 세포들의 DNA합성에 중요한 역할을 하는 코발라민이나 엽산은 전신적으로 모든 기관이나 조직에 영향을 미치기 때문에 매우 다양한 증상을 일으킬 수 있다. 위장관 증상들은 빠르게 분열하는 위장관 상피에 대한 비타민 결핍의 영향을 반영한다. 환자는 때때로 설염(glossitis) 때문에 육안으로 봐서 표면이 반질반질하고 소고기와 같이 붉을 수 있으며(beefy tongue), 혓바닥의 통증을 호소한다. 중등도의 체중감소를 동반한 식욕부진이 뚜렷할 수 있으며, 설사와 기타 위장관 증상들이 함께 오는 경우들도 있다. 이밖에도 호흡소화관이나 자궁경부에 있는 세포들 역시 세포의 크기가 커지고 변형되기 때문에 세포진 도말표본들을 현미경으로 관찰할 경우 형성이상(dysplasia)이나 또는 암으로 잘못 진단될 수도 있어 주의를 요한다. 특별히 코발라민 결핍은 다양한 양상의 신경-정신증상들을 일으킨다. 이러한 신경-정신병은 말초신경, 척수, 대뇌를 침범하며, 정상 혈액수치를 보이는 환자에서도 나타날 수 있기 때문에 평소 관심이 없으면 간과하기 쉽다.

원인 (Causes)

엽산결핍의 원인
• 부적절한 섭취
알코올 중독자(어떤 술에도 엽산이 없거나 매우 부족하다), 마약 중독자, 경제적으로 궁핍한 사람들, 나이든 사람들, 칼로리는 높지만 영양가가 낮은 인스턴트 식품들(junk food)을 많이 먹는 십대들

요구량 증가
• 만성 용혈성빈혈환자들이나 적혈구조혈이 매우 활발한 다른 원인들, 임신, 폭발적인 성장을 하는 유아와 사춘기 년령, 만성적으로 신장투석을 받는 환자들에 있어서 투석용액으로 손실

흡수장애
• 열대스프루. 비열대성스프루(글루텐민감창자병증, gluten-sensitive enteropathy), 원발성 소장질환들

약물
• DNA합성을 직접 억제하는 약제 퓨린 유사체(6-thioguanine, azathioprine, 6-mercaptopurine), 피리미딘 유사체(5-fluorouracil, cytosine arabinoside), 여러 가기전으로 DNA합성을 방해하는 기타 약제들(hydroxyurea, procarbazine), HIV감염을 치료하는데 쓰이는 항바이러스제 (zidovudine)
• 엽산길항제
특정 암과 류마치스성 질환의 치료에 사용되며 dihydrofoalte reductase를 강력하게 억제하는methotrexate와 기타 약한 억제제들 (pentamidine, trimethoprim, triamterene, pyrimethamine)
• 기타
잘 알려지지 않은 기전의 엽산 길항작용과 비타민의 흡수에 영향을 미치는 것으로 생각되는 항경련제(phenytoin, primidone, phenobarbital)

코발라민 결핍

불충분한 코발라민 섭취
• 채식주의자, 완전채식주의자, 악성빈혈을 갖고 있는 모체로부터 수유를 받는 유아

식품 코발라민의 유리(소화)장애(위산분비장애)
• 저위산증, 무위산증, 위산분비억제제(omeprazole이나 H2차단제)의 장기간 투여 70이 넘은 노인들은 보통 무위산증을 갖고 있기 때문에 식품으로부터 코발라민이 유리되지 않는다.

위산분비점막의 손실 또는 위축(내인인자결핍)
• 전위 또는 부분위 절제, 위성형술, 위우회로조성술, 악성빈혈, 잿물섭취에 의한 광범위 점막손상

비정상적인 소장 내강의 문제
• 부적절한 췌장 단백분해효소 – 만성췌장염등의 췌장기능저하, Zollinger-Ellison증후군(가스트린을 분비하는 종양 때문에 일어나는 심한 위산 과다증)에 의한 단백분해효소의 불활성화로 비타민이 R단백질로부터 유리되어 내인인자와 결합되는 것을 방해한다.
• 장 내강의 코발라민 갈취
세균성
ㆍ장정체증후군 막힌고리, 게실, 장협착, 누공, 비정상적장연결,
ㆍ장운동저하- 당뇨병, 피부경화증, 아밀로이드에 의한 거짓막힘
ㆍ저감마글로불린혈증
기생충; 광절열두조충

회장말단의 질환
• 내인인자-코발라민 수송체의 감소 또는 손실 - 회장우회/절제/누공
• 비정상적점막구조/기능열대성스프루, 비열대성스프루, 크론씨병, 결핵성회장염, 림프종, 아밀로이드증
• 내인인자-코발라민 수용체와 수용체 다음 단계의 결함 - Imerslund-Gräsbeck 증후군, TC II 결핍
• 흡수를 방해하는 약물들의 효과 - Slow-K, 경구용 당뇨약(metformin), cholestyramine, colchicine, neomycin

혈장 코발라민수송체 결핍 또는 결함
• 선천성 TC II결핍, TC II수용체에 TC II-코발라민 결합의 결함

코발라민이 이용되지 못하는 대사질환
• 선천성 효소이상
• 후천성질환 아산화질소(nitrous oxide, N2O) 가스흡입

진단 (Diagnosis) 
거대적혈모구빈혈이 발생할 가능성이 높은 임상적 상황들(질병, 투약내용 등등)을 미리 염두에 두고 있어야 진단을 하는데 유리하다. 앞서 언급된 전신전인 증상들은 거대적혈모구빈혈을 진단하는데 중요한 단서를 제공하게 되며, 다음 단계로 비타민 결핍에 의한 거대적혈모구빈혈을 확인하기 위한 검사들이 요구된다.

말초혈액 도말표본 관찰
• 비타민 결핍에 의한 거대적혈모구빈혈이 의심될 때 말초혈액의 세심한 관찰은 진단에 상당한 도움을 준다. 거대적혈구(macrocyte 또는 macroovalocyte)은 가장 초기에 나타나는 특징적인 소견으로 다른 질병들에서 발견되기도 한다. 또 다른 특징적인 소견은 중성 백혈구 핵의 과다분절(5엽은 >5% 또는 6엽은 1개 이상로 정의)이다. 그러나 경미한 코발라민결핍의 경우 methylmalonic acid와 같은 대사산물을 측정하는 것보다 그 예민도가 낮다. 심한 경우에는 혈소판 감소로 인한 자반증이나 범혈구감소증이 나타나기도 한다.

평균적혈구용적(MCV)의 측정
• 자동혈구측정기를 이용해서 간편하게 얻어지는 평균적혈구용적(정상치 80-100 fL)은 말초혈액을 현미경으로 관찰하는 것과 함께 빈혈의 종류를 구별하는데 상당히 유용하다. 일반적으로 MCV가 >100 fL가 되는 상당한 정도의 거대적혈구증이 있으면 거대적혈모구빈혈을 의심하며, >110 fL일 경우에는 그 가능성이 훨씬 더 높다. 거대적혈구증이 나타나는 기타 질환들로는 망상적혈구수가 증가한 용혈성빈혈, 간질환, 알코올중독, 갑상선기능저하증, 재생불량성빈혈, 골수이형성증 등이 있다.

골수검사소견
• 거대적혈모구빈혈의 골수에서는 DNA합성장애 때문에 세포질만 정상적으로 발달하여 세포핵과 세포질간 서로의 성숙 정도가 일치하지 않으면서(the nuclear-cytoplasmic dissociation 또는 asynchrony) 세포의 크기가 큰 거대적혈모구(megaloblast)가 관찰된다. 골수의 적혈구 전구세포들은 정상적인 상황에서 완전 성숙되어 순환혈액으로 나가기 전에 약 10 -15%가 골수 내에서 저절로 소멸되지만, 심한 거대적혈모구빈혈의 경우에는 이들 가운데 90%까지 골수 내에서 파괴되어 조혈이 효과적으로 이루어지지 못한다. (ineffective erythropoiesis) 한편 거대적혈모구빈혈과 유사한 골수소견이지만 전혀 다른 임상경과를 보이는 골수이형성증후군과의 세심한 감별이 필요하다. 거대적혈모구빈혈 환자들의 골수 세포들은 염색체의 파손이나 신장(elongation) 등의 심한 염색체 손상을 자주 보인다. 그러나 이상의 비정상적인 골수 소견들은 부족한 비타민을 투여 하면 신속하게 교정된다.

생화학적 진단
• 혈청 내 코발라민과 엽산농도의 측정 및 혈청 내 methylmalonic acid와 총 homocysteine농도 측정이 도움이 된다.

기타검사
• Schilling검사와 전체 위장관 검사, 자가항체검사, 갑상선 기능검사 등은 이미 확인된 비타민 결핍성 거대적혈모구빈혈의 발병기전을 찾아서 근본적인 치료대책을 마련하는데 도움을 준다. 
  산정특례 진단기준: 이 질환은 산정특례 대상질환이 아닙니다.

치료 (Treatment)

코발라민결핍의 치료
• 코발라민결핍을 일으킨 선행질환에 대한 근본적인 치료와는 별개로 부족한 비타민을 보충해야한다. 코발라민결핍은 거의 예외 없이 흡수장애로 일어나기 때문에 비경구, 특히 근육에 주사를 한다. 치료방법의 차이는 다소 있지만 초기 부하용량으로 매주일 마다 1000 ug의 코발라민을 8주간 주사 한 다음, 유지목적으로 나머지 여생 동안 매달 1회씩 1000 ug을 주사한다. 어떤 치료 스케줄은 초기 1 ? 2주 동안 매일 1000 ? 2000ug를 하루 한번씩 주사한 다음, 매 1 ? 3개월 마다 1000ug을 주사하기도 한다. 그러나 오래 전부터 알려진 바에 의하면 코발라민을 경구로 투여하여도 비경구 투여와 동일한 치료효과를 얻을 수 있다고 한다. 경구투여의 경우 환자의 참여도가 높지 않아 치료를 계속하지 않게 되는 경향이 있다. 따라서 환자와 환자의 가족들이 평생토록 반드시 치료를 받아야 함을 이해시켜야 한다. 치료에 대한 반응은 대단히 만족스러우며, 치료가 시작되고 말초혈액의 혈액반응이 뚜렷하게 나타나기 수 일 전부터 환자는 힘이 나고 편안함을 느끼게 된다. 골수의 형태는 치료가 시작되고 수 시간 이내에 정상으로 전환된다. 코발라민 결핍환자들에게 약리학적 농도의 엽산을 투여하면 혈액학적 소견들은 회복되지만 신경정신학적 이상소견들은 반응하지 않거나 오히려 악화된다. 이러한 이유 때문에 노인들은 코발라민 흡수장애의 빈도가 높아서 코발라민 결핍의 위험성이 높고 엽산이 첨가된 식품들이 우리주위에 많기 때문에 혈액학적 증상보다는 신경-정신증상으로 나타날 수 있다. 그러므로 65세 이상의 노인들에게 100ug의 결정형 코발라민이 예방적으로 추천되기도 한다.

엽산결핍의 치료
• 엽산은 하루 1 - 2mg을 경구로 투여하지만, 흡수장애로 인한 엽산결핍의 경우는 5mg이상 의 고용량이 필요할 수도 있다. 장으로부터의 흡수장애가 있더라도 경구투여가 거의 항상 성공적이어서 엽산을 비경구로 투여해야 할 필요가 거의 없다. 엽산치료에 의한 혈액반응도 코발라민 결핍에서 보이는 것과 동일하다. 그러나 치료기간은 결핍상태에 따라서 다르며, 정상적인 음식을 섭취하기 시작한 알코올 중독자는 통상 수 주간의 치료면 충분하다. 용혈성 빈혈과 같이 지속적으로 요구량이 증가된 경우나 장으로의 흡수장애 또는 탈락피부질환, 그리고 혈액투석을 받는 신부전과 같이 만성적인 영양결핍의 경우에는 무한정 경구로 공급해야 하며 보통 예방적으로 투여한다. 코발라민 결핍환자들의 약 25%는 장상피의 변화로 인한 이차적인 엽산 결핍을 함께 갖고 있으며, 열대스프루는 이 두 가지 비타민이 동시에 부족한 경우가 흔하다. 또한 엽산결핍 환자에서 코발라민결핍에 의한 신경-정신학적 이상 소견들이 함께 있지만 발견되지 못하는 경우가 있어 혈청 내 코발라민과 엽산, 호모시스테인(homcysteine), 메틸말로닐산(methylmalonic acid)의 농도를 측정하기 위해 혈액을 채취하는 즉시 엽산과 코발라민을 함께 투여함이 바람직 하다.

코발라민과 엽산결핍시 수혈
• 코발라민과 엽산 결핍은 비록 빈혈이 심할지라도 보상반응이 잘 유지되기 때문에 수혈을 거의 필요로 하지 않는다. 그럼에도 불구하고 수혈이 필요한 경우 잠재적인 심부전증이 동반되어 있는 경우가 흔하고 혈장량이 증가된 경우가 많아 치명적인 심부전증을 일어날 가능성이 있다. 따라서 일반적으로 50세 이상의 심한 빈혈을 갖고 있는 경우에는 이뇨제를 적절하게 사용하면서 농축적혈구의 형태로, 천천히 조심스럽게 수혈해야 한다.

기타 거대적혈모구빈혈
• 일반적으로 약제에 의한 거대적혈모구빈혈은 사용 중인 약을 줄이거나 완전히 끊는 방법으로 치료될 수 있다. 엽산길항제의 작용은 폴리닌산(folinic acid)를 하루 100-200mg을 투여하여 극복할 수 있다. 메토트렉세이트 (Methotrexate)를 류마티스 관절염에 사용하는 경우 예방적으로 하루 1mg의 엽산을 함께 투여한다. 철적모구빈혈의 적혈모구형인 경우에 엽산이 약리학적 용량의 pyridoxine의 보조로 투여된다. 이밖에 불응성 적혈모구성빈혈은 수혈 등의 단순한 보조요법이외에 다른 특별한 방법이 없다. 급성 적혈구성 백혈병(M6)은 다른 급성 골수성백혈병과 동일한 방법의 치료가 요구된다

감수 (Supervision)

아주대병원 종양혈액내과 이현우 교수 : 2010. 10

참고 문헌 및 사이트 (Treetment & Site)

대한혈액학회 “혈액학”이퍼블릭(2006)
대한내과학회지: 제 77 권 부록 5 호 2009
대한류마티스학회지 Vol. 12, No. 3, September, 2005
대한의사협회 의학용어에 따른 의학용어 큰사전 1판, 아카데미아(2004)
http://en.wikipedia.org/wiki/Megaloblastic_anemia
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/261100
http://www.rarediseases.org