가족성 저칼륨뇨(성) 고칼슘혈증(Familial Hypocalciuric Hypercalcemia)

E83.5 / 가족성 저칼륨뇨(성) 고칼슘혈증(Familial Hypocalciuric Hypercalcemia)

질병주요정보

동의어 및 관련질환명	- 가족성 양성 고칼슘혈증(Familial benign hypercalcemia) - 특발성 과칼슘뇨증(Idiopathic hypercalciuria) - 연골석회화증(Hyperparathyroidism) - 부갑상선 기능 항진증(Neonatal severe hyperparathyroidism) - 신생아기 부갑상선기능항진증(Autosomal dominant hypocalemia)
영향부위	체내 : 갑상선 신장
증상	저칼슘뇨증, 고칼슘혈증, 췌장염, 연골석회화
원인	칼슘 인지 수용체의 유전자 변이 (calcuim-sensing receptor; CaSR)
진단	임상 양상, 부갑상선 호르몬, 혈중 칼슘 농도, 뇨중 칼슘 농도, 유전자 검사
치료	보존적 치료
의료비지원	미지원

질병세부정보

개요 (General Discussion) 
가족성 저칼슘뇨 고칼륨혈증 (familial hypocalciuric hypercalcemia) 은 매우 드문 질환으로 칼슘 감지 수용체 (calcuim-sensing receptor; CaSR) 의 유전자 변이로 인해 발생하며 가족성 양성 고칼슘혈증 (familial benign hypercalcemia) 라고도 불린다. 1966년 처음 알려졌으며 원발성 부갑상선 항진증으로 의심되는 환자에서 부갑상선의 제거 후에도 고칼슘혈증이 지속되어 이러한 두 가족 구성원들을 중심으로 연구하여 본 질환에 대해 밝혀졌다.

증상 (Symptoms) 
가족성 저칼슘뇨 고칼슘혈증은 양성 고칼슘혈증의 원인의 하나로 상염색체 우성으로 유전되며, 가족력이 있는 가족 구성원 내에서는 질병의 발현율이 매우 높다. 칼슘 인지 수용체의 유전적 이상이 있는 경우 이형접합 (heterozygote) 돌연변이의 경우 성인에서 우연히 고칼슘혈증, 저칼슘뇨증, 정상 부갑상선 호르몬 수치 등으로 발견되는 경우부터, 동형접합 (homozygote) 돌연변이의 경우 신생아기에 심한 부갑상선기능항진증으로 인해 치명적인 고칼슘혈증으로 사망하는 경우까지 있다. 
가족성 저칼슘뇨 고칼슘혈증에서 부갑상선 호르몬은 부적절하게 증가되어 있거나 정상 소견을 보인다. 환자들에게 고칼슘혈증의 전형적인 증상 (변비, 다뇨, 신부전, 신경정신과적 질환) 은 거의 나타나지 않으며 드물게 췌장염이나 연골석회화증은 나타날 수 있다. 일차성 부갑상선 항진증에서 골격계 이상 등을 동반하는 데에 비해 가족성 저칼슘뇨 고칼슘혈증은 부갑상선 호르몬의 수치가 높지 않기 때문이 임상적으로는 비교적 양호한 경과를 보인다 (따라서 양성 가족성 고칼슘혈증 이라고도 불린다).

원인 (Causes) 
가족성 저칼슘뇨 고칼슘혈증은 상염색체 양성으로 유전되는 질환으로 가족성으로 나타나며 새로운 유전자 변이로 발생하는 경우는 매우 드물다. 대부분은 3번 염색체의 칼슘 인지 수용체 유전자의 변이로 나타나는 것으로 알려져 있다. 약 80% 의 환자와 그 가족들이 칼슘 인지 수용체 유전자의 변이를 가지고 있는 것으로 보고되었다. 소수의 환자들에서는 19번 염색체의 이상을 보이는 경우도 있다. 칼슘 인지 수용체는 부갑상선, 신장, 골수, 조골세포 및 파골세포, 유방, 갑상선, 소화관, 뇌 등 신체의 여러 조직과 세포에 존재한다. 이 수용체의 가장 중요한 역할은 신체의 칼슘의 균형을 유지하는 것으로 신체 내 칼슘 수치의 미세한 변화도 감지하고 부갑상선과 신장을 통하여 칼슘 수치를 정상화 시킨다. 이 수용체는 칼슘 뿐 아니라 마그네슘에 의해서도 활성화되는 것으로 알려져 있다. 대개의 경우 3번 염색체의 칼슘 인지 수용체 유전자 비활성으로 체내 칼슘 농도에 대한 부갑상선 호르몬의 부적절한 반응으로 가족성 저칼슘뇨 고칼슘혈증이 발생한다. 하지만 이 유전자의 변이도 약 200가지 다른 유전적 변이가 있다. 대부분은 수용체의 하나의 아미노산의 변이로 수용체의 기능을 상실하게 되며 결과적으로 부갑상선과 신장의 표면에서 정상적인 칼슘 인지 수용체가 감소하게 된다. 칼슘 인지 수용체의 비활성화 변이는 부갑상선의 칼슘의 변화에 대한 민감도를 감소시킨다. 즉, 정상보다 더 높은 칼슘 농도에서 부갑상선 호르몬의 분비가 감소된다. 이러한 작용은 신세뇨관에서 칼슘과 마그네슘의 재흡수를 증가시키고 결과적으로 저칼슘뇨 고칼슘혈증, 그리고 고마그네슘혈증을 유발한다. 요약하여 설명하자면 체내의 칼슘을 감지하는 수용체가 둔화되어서 혈청 칼슘이 정상인 것을 낮다고 느끼게 되어 부갑상선이 자극되어 부갑상선호르몬이 계속 분비되고 결과적으로 혈청 칼슘 농도를 높이게 되며, 신장에서는 칼슘이 낮다고 느끼게 되어 계속적으로 칼슘을 재흡수하여 소변으로 칼슘배설이 감소하게된다.

진단 (Diagnosis) 
가족성 저칼슘뇨 고칼슘혈증을 진단 할 때에는 저칼슘뇨 고칼슘혈증을 일으킬 수 있는 다른 원인을 배제하는 것이 중요하다. 가족성 저칼슘뇨 고칼슘혈증에서 소변 내의 칼슘 수치는 200 mg/day 이하로 저하되어 있다. 이에 반해 일차성 부갑상선 기능 항진증의 경우 소변 내의 칼슘 수치는 대개 250 mg/day 이상으로 증가되어 있다. 일차성 부갑상선 항진증 이외에도 비타민 D 결핍증, 칼슘 섭취 부족, 경증의 신부전, 티아지드 계 이뇨제 치료, 리튬 등이 이러한 양상을 보일 수 있다. 24시간 소변을 채집 할 수 있으면 이를 이용하여 칼슘/크레아티닌 청소율 (칼슘의 배설 정도) 을 계산 할 수 있고, 이는 감별 진단에 도움이 된다. 가족성 저칼슘뇨 고칼슘혈증 환자의 약 1/3 에서는 3번 염색체의 유전적 이상이 관찰되지 않으므로 유전자 검사는 많은 도움을 줄 수 있지만 확진 검사는 아니다. 
따라서 진단은 환자의 임상적 특징, 혈액 검사 결과, 유전자 검사를 모두 고려하여 내려져야 한다. 특히 가족력상 이환된 환자가 있거나 부갑상선 절제술 이후에도 지속되는 고칼슘혈증 등이 있을 경우 진단에 많은 도움이 된다. 하지만 가족력이 없어도 완전히 배제 할 수는 없고, 증상이 없더라도 직계 가족에서는 기본적인 혈액 검사가 권장된다.

치료 (Treatment) 
가족성 저칼슘뇨 고칼슘혈증은 대부분 양호한 임상 경과를 보이므로 보존적 치료가 우선이며, 부갑상선의 외과적 절제술이나 이외의 침습적인 치료는 이 질환의 적절한 치료가 아니다. 이환된 가족 구성원을 밝혀내는 것이 중요하며, 부갑상선 기능 항진증으로 잘못 진단하지 않도록 유의하여야 한다.

감수 (Supervision)

아주대병원 내분비대사내과 전문의 정윤석 교수 Update : 2010. 09

참고 문헌 및 사이트 (Treetment & Site)

Williams Textbook of endocrinology. 11th edition Henry M. Kronenberg, Shlomo Melmed, Kenneth S. Polonsky, P. Reed Larsen.
D.A. Heath. Familial Hypocalciuric Hypercalcemia. Endocrine & Metabolic Disorders 2000;1:291-296
SI Woo, HJ Song, KE Song, DJ Kim, KW Lee, SJ Kim, YS Chung. A case report of familial benign hypocalciuric hypercalcemia: A mutation in the
calcium-sensing receptor gene. Yonsei Medical Journal. Vol. 47, No. 2, 255-258, 2006
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http://www.emedicine.com/orthoped/TOPIC513.HTM/
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