고양이울음 증후군(Cri-du-chat syndrome)

Q93.4 / 고양이울음 증후군(Cri-du-chat syndrome)

질병주요정보

동의어 및 관련질환명	- 크리-두-샤 증후군(Cri-du-chat syndrome) - 고양이울음증후군/묘성증후군(cat cry syndrome) - 5p 결실 증후군(chromosome deletion 5p syndrome)
영향부위	체내 : 뇌 생식기 신경 신장 심장 / 체외 : 골격 귀 눈 입 코
증상	양이울음과 유사한 아기의 울음소리, 근육긴장저하, 넓은 콧등, 눈구석주름, 비정상적 지문, 머리와 턱이 정상인에 비해 작음, 발달지연, 정신지체
원인	5번 염색체 단완의 결손(결실)
진단	임상 증상 , 염색체 검사 , FISH 검사
치료	물리치료 , 언어치료
의료비지원	지원

질병세부정보

개요 (General Discussion)

크리-두-샤 증후군(5번 염색체 짧은 팔의 결손)은 5번 염색체 단완의 다양한 크기의 결손(결실)에 의해 초래되는 질환으로 1963년 Lejeune 등에 의해 임상적, 세포유전학적 측면이 처음으로 기술되었다. 출생아 15,000-50,000명 당 1명꼴로 태어나며, 후두결함으로 새된 단색성의 고양이 같은 울음소리를 내므로 고양이울음증후군(묘성증후군)으로도 불린다.
주요 임상 양상은 고양이울음과 유사한 아기의 울음소리, 머리와 턱이 정상인에 비해 작음, 넓은 콧등, 눈구석주름, 비정상적 지문, 발달지연과 정신지체이다. 흔하지는 않지만 심장, 신경, 신장의 기형과, 귀 앞에 위치한 덧살(preauricular tag), 합지증, 요도밑 열림증, 잠복고환증 등이 있을 수 있다. 출생 후 첫 해에 사망률이 높으며 전체사망률은 10% 정도이고, 사망의 75%는 생후 1개월 동안에, 사망의 90%는 첫 일 년 내에 발생한다. 출생 후 수 년 동안 생존한 경우에는 이후의 생존기대율이 높아지며 질병에 걸릴 확률이 낮아진다.
5번 염색체에서 결손된 부위는 5번 단완 전체로부터 5p15에 국한된 부위까지 다양하며 5-40 Mb의 다양한 크기를 가지는 것으로 보고 되었다. 완전히 동의된 것은 아니지만 분자세포유전학적 분석(FISH)에 의해서 5번 단완의 세포유전학적 그리고 표현형 지도(map)가 어느 정도 밝혀져 있다. 유전자형-표현형 상관관계에 관한 연구에서 크리-두-샤 증후군의 임상적, 세포유전학적 변이를 보였다. 결손의 특이적인 크기와 유형에 관련된 표현형적 아집단의 식별은 진단적, 예후적 의미를 가진다. 특이적인 성장과 정신운동발달 도표가 확립되어 있다. SEMA5A (5p15-pter) (SEMAF) 유전자와 CTNND2 (5p15.2) 유전자는 결정적부위(critical regions)에 존재하며 뇌발달에 연관되었을 것으로 보이고, 이 유전자들의 결손이 크리-두-샤 증후군에서 보이는 정신지연과 관련되어 있는 것으로 추정된다. 5p15.33에 위치하는 hTERT 유전자는 이 증후군의 표현형 변화에 기여할 것으로 보인다. 고양이 같은 울음소리에 관한 결정적부위는 정량중합효소연쇄반응을 이용하여 더욱 좁혀졌고 세 개의 후보유전자가 있다. 진단은 전형적인 임상 증상 및 염색체 검사에 의해 내려진다. 크리-두-샤 증후군에 특별한 치료는 없지만 조기 재활과 교육적 중재가 예후를 향상시키고 사회적 적응에 상당한 진전을 가져올 수 있다.

증상 (Symptoms)

출생시 증상 : 저체중(2614 g) / 작은머리증 / 둥근 얼굴(달모양) / 긴 콧등 / 두눈먼거리증 / 눈구석주름 / 아래로 쳐진 눈꺼풀틈새 / 아래로 향한 입가 / 쳐진귀 / 작은턱증 / 비정상적인 지문 / 특징적인 고양이울음 / 질식 / 청색증 위기 / 빠는 힘의 부족 / 근육긴장저하증 / 사시
생후 첫 일년 동안 고양이울음이 점점 사라지고 발달지연 및 정신운동지연이 뚜렷해지기 시작한다.
기타 증상 : 심장기형(⅓) / 신경기형 / 신장기형 / 이전부부속물 / 합지증 / 요도밑열림증 / 잠복고환증
생후 첫 일년 간의 반복적인 호흡기감염 / 장염
특징적 고양이울음 : 아마도 작고, 좁고, 다이아몬드 모양인 후두 이상과 작고 긴장이 저하된 후두개 이상에 기인하는 것으로 보이고, 또한 신경적, 구조적, 기능적 변화가 원인인 것으로 추정된다. 두개기저부 이상으로 보아 태생기 발달과정 동안 뇌(마름뇌)와 후두의 기형이 있을 것이 시사된다. 생후 첫 일년 동안 고양이울음이 점점 사라지고 발달지연 및 정신운동지연이 뚜렷해지기 시작한다.
특이적 성장 도표 : 산전 그리고 산후 성장지연이 있음이 다기관 연구에서 확인되었다. 전 연령에 걸쳐서 정중 두위는 2 백분위수(percentile) 이하이고 체중은 5 백분위수 이하이다. 키는 출생부터 2세까지는 남녀 모두에서 체중보다는 덜 영향을 받는다. 이러한 경향은 특히 남성에서 후기 인생까지 지속된다. 저체중은 생후 첫 일 년간 흔히 나타나는 수유 및 음식섭취곤란과 위식도역류를 일으키는 것으로 보인다.
나이가 들어감에 따라 나타나는 증상 : 얼굴이 길고 좁아짐 / 안와상연이 뚜렷해짐 / 짧은 인중 / 아랫입술이 두꺼워짐 / 치아 부정교합(개방교합) / 수평적 경향을 띠는 눈꺼풀틈새 / 외사시 / 작은 손발 / 작은머리증이 더욱 뚜렷해짐
근시 / 백내장 / 동공확장근육의 결함으로 인해 동공이 메타콜린에 과민성을 보이고 동공확대제에 저항성을 가짐
척주측만증 / 편평발 / 내반족 / 샅굴탈장(서혜부탈장) / 배곧은근분리
• 성발달 : 일반적으로 남녀 모두 정상발달을 보인다.
• 나이가 듦에 따라 근육긴장저하증이 과다근육긴장증으로 대치됨
• 경련성 위기는 모든 연령에서 드물다.
• 뇌위축 : 다리뇌 / 소뇌 / 중간소뇌다리 / 소뇌백질
대사이상 : 뇌발달에 관여하는 신경전달물질에 중요한 퓨린계 뉴클레오티드 생성 결함
발달계수 : 모든 환자에서 중증 정신운동지연 및 정신지체가 관찰된다. 가정에서 양육된, 조기 교육프로그램을 받은 환자의 경우 보다 나은 예후를 보인다. 언어발달이 특히 느리다. 중증 발달지연을 보이기는 하지만 소아기에 많은 기술을 습득하고 계속해서 배울 수 있다. 보고된 정신운동발달도표는 다음과 같다.
• 목가누기 (1세) / 앉기 (2세) / 걷기 (4세)
• 50%는 3세에 혼자 걸을 수 있었고 모든 환자가 나중에 걷기를 배움
• 언어적 측면 : 25%는 4.5세에, 50%는 5.5세에, 거의 모든 환자가 10세 이전에 짧은 문장을 구사하게 됨
• 50%의 환자는 3.5세에 숟가락을 사용하였고 5세에 혼자 옷을 입을 수 있게 됨
• 중증정신지체 : 지능지수(IQ)가 영아기에 50 미만, 성인기에 20 미만이다.
행동계수 : 환자들은 대개가 상냥하고 애정 어린 성격을 가진다. 과다활동이 50%에서 나타나고 때로는 공격적 성향과 함께 나타나지만 적절한 교육으로 완화될 수 있다. 환자 27명의 행동계수를 연구한 보고에 의하면 자해, 같은 행동을 반복하는 증상, 소리에 과민함, 행동이 둔함, 사물에 대한 강박적 애착 등의 증상을 보였다. 과다활동과 주의산만성은 프라더-윌리 증후군과 스미스-마게니스 증후군(Smith-Magenis syndrome)과 비교하면 크리-두-샤 증후군에 특이적인 것으로 보인다.

원인 (Causes) 
5번 염색체 단완의 일부가 결손됨에 따라 질환이 발생한다. 85%-90%는 새로 발생한(de novo) 결손이고 10%-15%는 부모의 균형재배열에서 유래된다. 5번 염색체 단완(5p) 말단의 결손(terminal deletion)이 대부분이고, 일부 환자에서 5p의 조직내결손(interstitial deletion), 새로 발생한 전위(de novo translocation), 가족성 전위(familial translocation), 섞임증(mosaicism), 아버지의 역위에서 유래된 결손(1%) 등이 관찰된다. 염색체 상의 절단점 위치는 5p13에서 5p15.2이며 이 부위는 반복 염기서열을 많이 가지고 있어서 불안정한 것으로 보인다.

연관 유전자
• 5p15-pter에 위치하는 SEMA5A (SEMAF) 유전자와 5p15.2에 위치하는 CTNND2 유전자가 크리-두-샤 증후군의 일부 임상 증상과 연관이 있는 것으로 보고 되고 있다. 동물실험에서 SEMAF 유전자는 신경세포전구체와 엑손의 이동에 관련되며, CTNND2 유전자는 조기 신경발달과정에서 발현되는 유전자로 이 부위가 결실된 환자에서 정신지연과 연관된 것으로 여겨진다. 최근 연구 결과 5p 단완말단부인 5p15.33에 위치하는 hTERT 유전자는 이 증후군의 다양한 표현형에 기여하는 것으로 보인다.
국내보고
• 국내에서 많은 환자가 보고되어 왔으며, 2007년 20명의 환자를 대상으로 염색체 검사 등의 결과에 대해 보고가 되었다.

진단 (Diagnosis)

임상 증상
• 일차적으로 특징적인 임상 양상, 즉 얼굴 이상형태증, 가로 모양 손금, 근육긴장저하증과 기묘한 고양이울음으로 진단할 수 있다.
세포유전학적 검사 및 유전학적 상담
• 가장 먼저 말초혈액 염색체 검사에서 5번 염색체 단완의 결손을 확인하여 확진 및 부모 검사 등을 통한 유전학적 상담이 가능하다. 가족 내에서 새로 발생한 경우 재발율은 무시할 만큼 낮다. 비록 현재까지 가족 내에서 재발된 증례보고가 없기는 하지만, 부모 중 한 명의 생식샘 모자이크현상(gonadal mosaicism)의 가능성을 완전히 배제할 수는 없다. 가족성 균형전위를 가지는 경우에는 재발율이 높아진다. 이러한 가족에서 5p 결실을 가지는 불균형재배열의 자손이 생길 위험성은 8.7%-18.8%로 다양하게 보고되고 있다. 남녀 보인자에 대한 위험성은 비슷하다. 부모가 5p와 연관된 균형재배열의 보인자의 경우 산전 염색체 검사가 필요하다. 필요시 FISH 검사 혹은 CGH array와 같은 분자세포유전학적 검사가 도움이 된다.
산정특례 진단기준:
• 염색체 검사나 FISH 검사로 5번 염색체 단완의 결실이 확인되는 경우
진단방법: 유전학검사

치료 (Treatment)
뇌손상은 태아 발생기 초기에 일어나므로 크리-두-샤 증후군에 특이적인 치료는 없다. 재활 프로그램은 가능한 빨리 시작되어야 하고 가족과 밀접한 협력이 필요하다. 신생아 시기에 모유 수유가 가능하며 빨고 삼키기에 곤란을 가진 신생아는 물리치료를 첫 일주일 내에 시작해야 한다. 후두와 후두개의 기형으로 기관내삽관이 어려워져 마취시 문제가 발생할 수 있음을 주지해야 한다. 정신운동지연과 언어지연과 같은 신경학적 문제가 있는 경우 빠른 재활치료(물리치료, 언어치료 등)가 권장된다. 조기의 집중적인 특수교육으로 사회적, 정신운동발달을 5-6세의 정상 소아 수준으로 향상시킬 수 있다는 보고가 있다. 일부 환자에서 감각신경난청과 언어지연이 보고되었으므로 모든 크리-두-샤 증후군 환자에서 반드시 청력검사를 시행해야 한다. 사회적 적응을 향상시키는데 있어서 훈육과 재활치료가 동일하게 중요하다.

감수 (Supervision)

가천의과학대학교 길병원 진단검사의학과 김경희 교수 Update : 2008.01
삼성서울병원 소아청소년과 이문향 교수 update 2009.12
성균관대학교 의과대학 소아청소년과 이지훈 교수 update 2011.10.9

참고 문헌 및 사이트 (Treetment & Site)

Mainardi PC. Cri du Chat syndrome. Orphanet J Rare Dis 2006;1:33.
Church DM, Bengtsson U, Nielsen KV, Wasmuth JJ, Niebuhr E. Molecular definition of deletions of different segments of distal 5p that result in distinct phenotypic features. Am J Hum Genet 1995;56: 1162 72.
Emery and Rimoins Principles and Practice of Medical Genetics, 5th ed.
The spectrum of 5p deletion in Korean 20 patients with Cri du chat syndrome. J Genet Med. 2007;4;133-41.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=OMIM/#123450
http://www.emedicine.com/ped/topic504.htm
http://www.fivepminus.org/
http://www.orpha.net