고프롤린혈증(Hyperprolinaemia)

E72.5 / 고프롤린혈증(Hyperprolinaemia)

질병주요정보

동의어 및 관련질환명	- 고프롤린혈증 1형 (Proline oxidase deficiency) - 고프롤린혈증 2형 (1-pyrroline-5-carbpxu;ate dejudrpgemase defocoemcy)
영향부위	체내 : 뇌 신장
증상	간질, 신장염, 언어지연, 자폐적 성향, 정신운동지체, 정신지체, 청력 상실, 행동장애, 점진적인 신경계 퇴행성변화, 백내장, 피부병변
원인	상염색체열성 고프롤린혈증 1형: 11번 염색체 11q22.2에 위치하고 있는 PRODH 유전자의 변이 고프롤린혈증 2형: 11번 염색체 1q36에 위치하는 P5CDH, ALDH4A1 유전자의 변이
진단	임상증상, 생화학적검사 (혈액/소변/척수액에서 프롤린의 증가), 효소활성도 검사, 유전학적 검사
치료	대증적 치료, 재활치료
의료비지원	지원

질병세부정보

개요 (General Discussion) 
상염색체 열성으로 유전되는 매우 드문 질환이며 제 1형 고프롤린혈증은 proline oxidase 의 결핍에 의해 발생하며 이 효소는 proline dehydogenase (PRODH) 유전자에 의해 만들어지며 염색체 22q11.2에 위치한다. 제 2형 고프롤린혈증은 δ′-pyrroline-5-carboxylic acid dehydrogenase 효소의 결함으로 인해 발생한다. 두 유형 모두 혈액과 소변 내에 프롤린의 증가를 보이며 고프롤린형증과 관련된 특정한 임상적 증상을 보이지는 않는다. 1형에 비해 2형에서의 혈중 프롤린의 상승이 더 저명하게 나타난다. 고프롤린혈증 2형과 정신지체 및 간질의 연관성에 대해서는 많은 보고가 있었으나 고프롤린혈증 1형은 2형보다는 경미한 질환으로 오랫동안 알려져 왔다. 그러나 최근에는 1형에서도 간질과 정신지체와 같은 중증의 신경정신학적인 증세를 보이는 증례가 보고되고 있다.

증상 (Symptoms) 
대부분의 환자에서 발달 장애가 나타나며, 언어지연, 정신운동지체를 보인다. 일부 환자에서는 청력 상실 등도 관찰되며, 정신지체로 인해 100미만의 IQ를 보인다. 행동장애등이 나타나 공격적/반항적 성향을 보이거나, 과행동등을 보이는 경우도 있다. 자폐적 성향을 가진 환자에서는 손뼉 치기/상체 돌리기 등 스테레오타입을 보이거나 반응성이 떨어지기도 한다. 선천적 신장염 등을 보이기도 하고 신장염을 보이는 일부 환자에서는 후에 윌름병으로 발전한 환자도 보고되었다. 제 2형 고프롤린혈증에서는 청력 상실과 신장 질환은 나타나지 않는 것으로 알려져 있으나 중증의 임상 증상으로 간질 등이 발생하게 된다.

원인 (Causes) 
제 1형 고프롤린혈증은 proline oxidase 의 결핍에 의해 발생하며 이 효소는 proline dehydogenase (PRODH) 유전자에 의해 만들어지면 염색체 22q11.2에 위치한다. 염색체 22q11 부분적 소실을 보이는 velocardiofacial (DiGeorge, Shpritzen) 신드롬 환자에서 고프롤린혈증이 보고된 바 있다. Proline oxidase는 proline을 δ′-pyrroline-5-carboxylate로 전환시키는 역할을 한다. Proline oxidase를 인코딩하는 proline dehydrogenase (PRODH) 유전자의 변이에 의해 proline oxidase의 활성화가 감소하게 되고 이는 proline의 혈중 축적을 가져오게 되어 여러 가지 임상적 증상으로 나타나게 된다. 제 2형 고프롤린혈증은 δ′-pyrroline-5-carboxylic acid dehydrogenase 효소의 결함으로 인해 발생하며 pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase (P5CDH, ALDH4A1) 유전자의 변이에 의한 결과로 혈중 프롤린과 pyrroline-5-carboxylate의 상승이 나타난다 (그림1). 고프롤린혈증 환자들의 소변에는 proline 뿐만 아니라 hydroxyproline 및 글리신의 증가 소견이 보인다. 이는 위의 세 개의 아미노산이 모두 같은 신세뇨간의 재흡수 기전을 공유함으로 인해 proline의 재흡수 증가로 인해 상대적으로 나머지 아미노산의 재흡수 정도가 낮아지는 이유 등으로 설명할 수 있다.

진단 (Diagnosis) 
소변과 혈액, 척수액 내의 프롤린 상승을 보일 수 있으며 이런 환자와 형제들을 대상으로 소변 검사를 했을 경우 Hydroxyproline 및 글리신의 증가가 관찰된다. 뇌파 검사에서 간질파가 관찰될 수 있다. 간조직 세포 검사를 통한 proline oxidase와 pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase의 활성도 검사에서 1형 고프롤린혈증에는 proline oxidase의 활성도가 전혀 나타나지 않는 경우부터 중등도로 감소한 경우 등이 보고되었고, 2형 고프롤린혈증에서의 pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase 활성도 감소 또한 확인할 수 있다. δ′-pyrroline-5-carboxylic acid 의 증가는 1형 고프롤린혈증에서는 나타나지 않아서 1형과 2형을 감별진단하는데 도움이 된다. 말초 혈액을 통한 유전자 검사에서 PRODH 유전자나 P5CDH 유전자의 동종 형질 변이 혹은 두 개의 이종 형질 변이 혹은 22q11 부위의 결실(그림2)을 확인할 수 있다. 염색체 검사 중 FISH (Fluorescence In Situ Hybridization)를 통해 22q11 미세결실(그림3)을 확인할 수 있다. 최근 최근 Tandem Mass 법에 의한 신생아 대사이상 선별검사에 상기 항목이 첨가되었다.

산정특례 진단기준:
• 고프롤린혈증 Ⅰ형
임 상 : 우연적 발견, 무증상
효 소 : Proline 산화효소
진 단 : 아미노산분석(혈장): ↑Pro; 아미노산분석(소변): ↑ Pro, OH-Pro, Gly

• 고프롤린혈증 Ⅱ형
임 상 : 간질, 지능 저하와 관련됨; 무증상일수도 있음
효 소 : δ1-pyrroline-5-carboxylate (P5C) dehydrogenase
진 단 : 아미노산분석(혈장): ↑↑Pro; 아미노산분석(소변): ↑ Pro, OH-Pro, Gly; ↑P5C (혈장, 소변)
진단방법: 특수 생화학/면역학 검사 도말/배양검사

치료 (Treatment) 
Prolind은 음식 내에도 다양하게 함유되어 있어서 식이 제한을 하는데 어려움이 있고, proline 식이 요법을 한 환자에서 증상의 호전이 나타나지 않았다는 보고가 있어 치료요법으로 추천되지는 않는다. 임상 증상에 따른 대증적 치료가 우선되며, 발달 장애에 대한 재활 치료가 병용될 수 있다.

감수 (Supervision)
삼성서울병원 소아청소년과 진동규 교수 update: 2011.09

참고 문헌 및 사이트  (Treetment & Site)

Psychiatric Genetics. 2008; 18(1):40-42
Am J Hum Genet. 2005; 76: 409-420
J Child Neurol 2001; 16: 622-623
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim&cmd=search&term=hyperprolinemia