골수 형성이상 증후군(Myelodysplastic Syndromes)

D46.9 / 골수 형성이상 증후군(Myelodysplastic Syndromes)

질병주요정보

동의어 및 관련질환명	척수형성이상 (Myelodysplasia) 전백혈병 (Pre-leukemia)
영향부위	-
증상	빈혈, 피로, 증가된 수면, 허약, lightheadedness, 현기증, 과민성, 두근거림, 두통, 창백한 피부색, 박테리아와 균 감염, 과도한 멍, 출혈, 혈변, 점상출혈, 급성 골수성 백혈병(AML)
원인	정확한 원인은 밝혀지지 않았다
진단	임상적 평가, 상세한 환자 이력, 혈구수, 혈청 검사, 골수흡인, 생검법
치료	환자의 나이, 대체적인 건강, 그리고 골수 형성이상 증후군의 형태에 따라 다양하다. 수혈, 약물 치료, 골수 이식
의료비지원	미지원

질병세부정보

개요 (General Discussion) 
골수형성이상증후군(Myelodysplastic syndrome)은 비효율적 조혈기능에 따른 점진적 범혈구감소증을 초래하는 질환으로 급성 골수성백혈병으로 이행을 잘하는 특징을 갖는 다양한 클론성 조혈세포 질환군이다. 주로 노년층에서 발생하는 질환이나 소아에서도 드물게 발생하여 소아혈액종양질환의 6%를 차지한다. 골수형성이상증후군은 과거 다섯 가지로 분류되었던 FAB 분류법으로부터 1999년 세계보건기구(WHO) 분류법에 의해 여덟 가지 형태로 분류되었다. 최근 이 WHO 분류법이 새로이 개정되어 발표되었는데, 기존 분류와 비교하였을 때 2008년에 새로 생긴 진단군으로는 refractory cytopenia with unilineage dysplasia (RCUD)로 빈혈, 호중구감소증 및 혈소판감소증을 각각 정의하였다. 혼합된 골수형성이상/골수증식성종양(mixed myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms,MDS/MPN)의 범주에는 기존 분류에서와 같이 만성골수단구성백혈병 (chronic myelomonocytic leukemia, CMML), 비정형 만성골수성백혈병(atypical chronic myeloid leukemia, aCML), 연소기 골수단구성백혈병(Juvenile myelomonocytic leukemia, JMML), 미분류 골수형성이상/골수증식종양(MDS/MPN, unclassifiable)로 나뉘었고, 새로이 심한 혈소판증가증을 보이는 RARS-T가 추가되었다. 따라서 2008년 세계보건기구 분류법으로 정리하면 다음과 같다.

한계열형성이상을 동반한 불응성 혈구감소증 (Refractory cytopenias with unilineage dysplasia, RCUD)
불응성빈혈(Refractory anemia, RA) : 불응성 호중구감소증(Refractory neutropenia, RN), 불응성 혈소판 감소증 (Refractory thrombocytoepnia, RT)
환상철적모구 불응성 빈혈 (Refractory anemia with ring sideroblasts, RARS)
다계열 형성이상 불응성 혈구 감소증 (Refreactory cytoepnia with multilineage dysplasia, RCMD)
모세포증가불응성빈혈-1 (Refractory anemia with excess blasts-1, RAEB-1)
모세포증가불응성빈혈-2 (Refractory anemia with excess blasts-2, RAEB-2)
미분류 골수형성이상증후군 (Myelodysplastic syndrome-unclassified, MDS-U)
5q 단독결손 골수형성이상증후군 (MDS associated with isolated del(5q))

MDS의 진단을 위해서는 골수검사에서 이형성 소견과 함께 모세포가 20%까지인 경우로 정의하고, 모세포가 이 이상인 경우는 백혈병으로 진단한다. 소아기에는 영아에서 발생하는 연소형 골수단구성백혈병 (JMML)이라는 골수증식 및 골수형성이상 복합질환이 있는데, 이를 소아 MDS 분류에 넣는 시도들이 있고, Down 증후군 및 다른 선천성 질환과 동반된 MDS도 따로 분류하는 추세이다. 환자에서 초기 증상 및 소견은 비특이적인 것으로 혈구감소에 의한 소견이 나타나는 경우가 많다. 소아 MDS는 저절로 좋아지는 경우가 거의 없이 골수기능 부전이 점차 진행하고 백혈병의 발생을 초래할 수 있다. 현재까지 알려진 가장 효과적인 치료는 조혈모세포 이식이나 성적의 개선이 필요한 실정이다.

증상 (Symptoms)
성인의 경우, 초기 증상으로는 주로 빈혈로 인한 피로, 전신쇠약, 호흡곤란, 창백함 등이 서서히 나타나게 된다. 그러나 환자의 50% 정도에서는 무증상 상태에서 혈액검사를 통하여 우연히 진단을 받게 되고, 환자의 20% 정도에서는 비장종대가 관찰되며, 자가면역질환에서도 드물지 않게 동반될 수 있다. 소아 MDS의 초기 증상이나 진찰소견은 비특이적이나, 주로 혈구감소증과 연관된다. 때로는 증상이 없는 아이에서 건강 검진 혈액검사에서 진단되는 경우도 있다. 증상이 있는 아이들은 창백, 피곤, 멍, 출혈반점, 혹은 감염의 소견을 보일 수 있다. 골수증식질환에서 흔히 발견되는 림프절 종창, 간종대, 비종대 등은 소아 MDS 환자에서는 흔한 초기 소견은 아니다.

원인 (Causes) 
원인과 발생 기전에 대해서는 아직 명확하지 않으나, 유기용매의 노출, 흡연, 혈액암의 가족력 등이 보고되고 있으며, 항암제나 방사선치료와 같은 조혈세포의 변형을 유발할 수 있는 원인이 선행되기도 한다. 소아 MDS는 생물학적으로 매우 다양한 질환군을 포함하는데, 성인과는 달리 소아 환자의 약 1/3에서 Fanconi 빈혈 등 선천성 골수기능 저하증과 연관되고, 2차성 백혈병과 마찬가지로 악성종양으로 치료 받은 소아에서 발생할 수 있다. 특히 5번, 7번 염색체의 결손을 보이는 경우는 2차성 급성 골수성백혈병에서처럼 2차성 MDS에서 흔하게 나타나는 소견이다.

진단 (Diagnosis) 
진단을 위해서는 기본적으로 말초혈액검사와 골수검사가 필수적이다. 말초혈액검사에서 빈혈이나 이에 동반되는 호중구감소증 또는 혈소판감소증이 주로 관찰되며, 적혈구의 경우 거대적혈구(macrocytosis)의 형태를 보인다. 골수검사에서 일반적으로 10% 이상의 세포에서 형성이상(dysplasia) 소견이 관찰되는 경우에 의미가 있는 것으로 판단하며, 모세포가 5% 이상일 경우 백혈병으로의 이행가능성이 높고, 골수생검표본에서 섬유화, 세포충실도 및 ALIP (abnormal location of immature precursors) 등이 관찰되기도 한다. 50-60%에서 염색체이상이 동반되기 때문에 세포유전자 검사는 필수적이다. 소아에서 MDS로 진단하기가 어려운 경우가 많은데, 특히 모세포 수가 낮은 경우에 재생불량성빈혈과 감별이 어렵고, 모세포가 많은 경우에는 급성 골수성백혈병과 감별이 어려울 수 있다. 골수형성이상증후군의 최소 진단기준은 “① 지속적인 설명할 수 없는 혈구감소증(중성수감소증, 혈소판감소증, 혹은 빈혈), ② 최소 2계열 이상의 형태학적 골수형성이상, ③ 조혈세포에서 후천 클론성 세포유전학 이상, ④ 모세포 증가 (>5%)” 의 4 가지 기준 중 2가지 이상을 만족해야 한다. 성인의 MDS 진단기준은 현재 확립이 되어서 널리 이용되고 있는데, 소아에서의 적용은 성인과 다른 점이 많아 적용이 어려워, 2003년에 WHO 분류를 근거로 소아에 맞게 변형시킨 분류를 주창하였다. 소아 MDS를 세 군으로 구분하였는데, ① 골수형성이상증후군에서는 다계열 형성이상을 동반한 불응성 혈구감소증(RCMD)과 여기에 모세포가 증가한 RCMD-EB 아형, ② 골수증식 및 골수형성이상 복합군에는 ㄱ) 연소형 골수단구성백혈병 (JMML), ㄴ) 만성 골수단구성백혈병 (CMML), ㄷ) BCR/ABL-음성 만성 골수성백혈병이 포함되고, ③ 3번째 군에서는 Down 증후군과 연관된 일시적 골수증식질환과, MDS/급성 골수성백혈병으로 나누었다. JMML은 영유아에서만 볼 수 있는 독특한 질환으로 평균 발생나이가 1.8세이며, 심한 간비종대, 전신성 림프절종창 및 피부 변화를 보인다. 과거에는 연소형만성골수성백혈병 혹은 CMML로 불리웠고, 과거에 홑염색체 (monosomy) 7 증후군 환자도 여기에 포함된다. JMML를 진단하기 위해서는 말초혈액에서 단구수가 1 x 109/L로 증가되어야 하고, 말초혈이나 골수에서 모세포가 20%이내이며 Ph염색체 혹은 bcr/abl 재조합이 음성이면서, 다음 5가지 소견 중 최소 2가지를 만족하여야 한다: ① 집락배양검사에서 자발성 증식 혹은 GM-CSF에 대한 과민반응, ② 나이에 비한 HgF의 상승, ③ 말초혈액 도말상에 골수구 전구세포, ④ 백혈구 수 > 10 x 109/L, ⑤ 7번 홑염색체를 제외한 클론성 이상. 최근에는 JMML의 병태생리 기전으로 NF1 돌연변이나, PTPN11 혹은 RAS 돌연변이가 밝혀짐에 따라 임상 소견과 함께 이상의 암유전자 이상이 있으면 진단할 수 있다.
산정특례 진단기준: 이 질환은 산정특례 대상질환이 아닙니다.

치료 (Treatment)
소아 MDS의 자연 경과는 다양한 아형이 있으므로 일률적으로 말하기는 어렵지만 대다수에서 급성 골수성백혈병으로 이행된다. 소아 MDS의 치료는 확립되어 있지 않는 데, 이는 이 질환이 드물고, 매우 다양한 질환군이 포함되어 있기 때문이다. 감염과 출혈을 막기 위한 보존요법이 중요하고, 분화요법으로 저용량 ara-C, cis-retinoic acid, vitamin D제제 등도 사용되나 소아에서의 경험은 미천하다. 특히 저세포형성 골수형성이상증후군은 재생불량성 빈혈과 마찬가지로 ATG 혹은 ALG와 cyclosporine의 치료를 시행해 볼 수 있다. 급성 골수성백혈병에 준한 항암화학요법의 효과도 연구되었는데, 일반적으로 급성 골수성백혈병 보다 좋지 않은 치료 성적을 보여준다. 성인에서 예후인자로는 International Prognostic Scoring System (IPSS)이 널리 이용되는데, 골수 내 모세포의 정도, 염색체 핵형 및 혈구감소의 수 등을 이용하여 low, intermediate-1 (int-1), intermediate-2 (int-2), high의 네 가지 범주로 분류하며, 편의상 IPSS low/int-1을 묶어서 저위험군, IPSS int-2/high을 고위험군으로 분류하여 치료 지침에 이용한다. 성인에서의 치료는 저위험군에서 빈혈이 있으면서 del (5q) 염색체이상이 동반된 경우 lenalidomide 투여가 추천되며, 나머지 환자들에게는 적혈구생성인자 혈청 농도에 따라 500 mU/mL이하인 경우는 일차적으로 적혈구생성인자 제제를 사용하고, 여기에 반응이 없는 경우 비다자(azacytidine), 다코젠(decitabine) 또는 lenalidomide 등을 투여하며, 이 치료에도 불응인 경우 동종 조혈모세포이식이나 새로운 임상시험 약제의 사용을 고려한다. 빈혈이 있으면서 혈중 적혈구생성인자 농도가 높은 경우 저충실성골수, HLA-DR15 양성, 발작성야간혈색소뇨(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria)의 클론을 보이는 경우에는 antithymocyte globulin이나 cyclosporine A와 같은 면역억제요법을 시행해 볼 수 있다. 고위험군에서는 환자의 나이, 전신상태, 동반질환의 유무 등에 따라 적극적인 치료의 대상인 경우 조혈모세포 공여자가 있을 경우에는 동종 조혈모세포이식이 추천되며, 공여자가 없을 경우에는 급성골수성백혈병에 준하는 관해유도 항암요법이나 비다자(azacitidine), 다코젠(decitabine) 또는 새로운 임상시험약제를 시도해 볼 수 있다. 소아 MDS 환자에서 조혈모세포이식이 완치시킬 수 있는 유일한 방법으로 시도되고 있으나, 급성 골수성 백혈병에서의 치료 효과보다는 못한 실정이다. 조직적합항원이 일치하는 형제가 있는 경우 가장 효과적이나 최근에는 비혈연 및 대체 공여자 이식인 경우에도 그 이식 효과가 40% 생존율에 도달하였다. 하지만 조혈모세포 이식을 시행한다고 하여도 어떤 아형에서, 언제 이식을 시행해야하는지, 가장 좋은 전처치는 무엇인 지등 아직 밝혀야 할 문제가 많이 있다. JMML은 치료를 하지 않으면 매우 빠르게 진행하는 치명적 질환이나 자연관해(Spontaneous remission)가 된 경우가 매우 드물게 보고 되고, retinoic acid에 의한 분화도 보고 된다. 최근에 JMML에서 급성 골수성백혈병 형 항암치료 및 A-triple V 항암요법의 고무적인 결과가 보고 되나 아직까지 조혈모세포 이식이 유일한 완치 방법으로 여겨진다. 하지만 최선의 결과를 내기 위하여 이식 시기, 전처치 방법 그리고 최근에 개발된 Farnesyl transferase inhibitor 등의 신약을 어떻게 접목해야하는 지 등은 더욱 연구가 필요하다.

감수 (Supervision)

화순전남대병원 소아종양크리닉 국 훈 교수 Update: 2008. 10
아주대병원 종양혈액내과 이현우 교수 Update: 2010. 09
• 홍창의 소아과학. 제 9판. p 774.
  Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, et al. A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia 2003;17:277-82. Hasle H. Myelodysplastic and myeloproliferative disorders in children. Curr Opin Pediatr 2007;19:1-8. 정준원, 국 훈, 방수미, et al. 골수형성이상증후군에서의 임상진료지침. Korean J Hematol 2007;42:71-90. Significance of cytogenetics in myelodysplastic syndromes. Kim M. Korean J Med. 2009 Feb;76(2):143-150. Korean. New agents for the treatment of myelodysplastic syndromes. Jang JH. Korean J Med. 2009 Feb;76(2):121-125. Korean. Myelodysplastic syndrome: pathophysiology and differential diagnosis. Kim YK, Kim HJ. Korean J Med. 2009 Feb;76(2):115-120. Korean. Recently increasing hematologic diseases in Korea. Lee JJ, Ahn JS. Korean J Med. 2010 May;78(5):557-563. Korean.
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