굴지 형성이상(Campomelic dysplasia)

Q87.1 / 굴지 형성이상(Campomelic dysplasia)

질병주요정보

동의어 및 관련질환명	-
영향부위	체내 : 생식기 심장 폐 / 체외 : 골격 귀 눈 두개골 입 척추 코
증상	곤봉발(clubfoot), 구개열, 기관(trachea)의 발육부전, 남성생식기의 불완전 발달, 다리의 긴 뼈가 굽어져 있는
원인	상염색체우성유전
진단	X-ray , 초음파 검사 , 유전자 검사(SOX9) , 염색체 검사
치료	호흡문제에 대한 치료 , 외과적 수술과 정형외과 치료 , 여성 외부 생식기의 재형성 수술 , 유전상담
의료비지원	미지원

질병세부정보

개요 (General Discussion) 
굴지 형성이상은 매우 드문 선천성 질환으로 골격형성 장애가 특징인 질환이다. 다리의 긴 뼈(특히 경골)가 굽어져 있으며, 얼굴의 다양한 비정상, 구개열(cleft palate), 어깨와 골반의 발달장애가 나타나며 일반적으로 12쌍인 갈비뼈가 11쌍이 있는 골격의 비정상, 기관(trachea)의 발육부전, 남성생식기의 불완전 발달과 몇몇 경우 발달지연을 특징으로 한다.  굴지증후군의 발생빈도는 보고되어 있지 않지만 남성보다 여성에서 두 배로 영향을 주는 것으로 생각되고 있다. 매우 드문 질환으로 의학계에 약 100여개의 증례가 보고되어 있다.

증상 (Symptoms)
굴지 형성이상은 다리의 긴뼈가 굽어져 있는 골격형성이상의 특징을 보이는 매우 드문 질환이다. 진행성 척추측후만증(kyphoscoliosis), 학습장애, 저신장, 엉덩이뼈의 탈구, 대부분의 12쌍인 갈비뼈가 굴지 형성이상에서는 11쌍이 존재하게 된다. 골반과 어깨의 발육부전이 나타나며, 특징적으로 두개골은 크며 좁고 길 것이다. 얼굴은 콧구멍이 앞으로 기울어져 있고, 높은 앞이마, 작은 턱, 구개열과 함께 납작한 얼굴로 보이게 된다. 신생아기에 기관연화증로 인한 호흡곤란과 중이염이 나타날 수 있다. 호흡곤란으로 인해 기관절개술이 요구될 수 있으며 기관연하증으로 인한 호흡곤란으로 인해 신생아기 사망률이 높으며 예후가 나쁘다. 굴지증후군의 가장 중요한 증상은 흉곽의 발육부전으로 인한 호흡곤란, 사익도 감염이다. 길고 좁은 흉곽을 갖고 있으며 폐는 흉곽의 발육부전으로 알맞은 성장에 충분한 공간을 가지고 있지 않게 된다. 다른 증상들은 엉덩이 탈구, 곤봉발(clubfoot), 폐의 발육부전, 비정상적인 경부와 등뼈(흉추), 심장과 콩팥의 비정상이 굴지증후군의 환자에서 나타날 수 있다. 방사선 소견 상 특징으로 무릎뼈의 형성 부전이나 결여, 척추 후궁 미봉증(spinal dysraphism), 좌골 치골의 골화 결손, 어깨뼈의 형성 저하 등이 나타난다. 그 외의 합병증으로 전음성 난청(conductive hearing loss), 발달 지연, 충치 등의 증상이 나타난다. 굴지 형성이상의 77%에서 염색체상으로 핵형은 남성이지만 여성의 생식기를 가지고 있는 생식기 계통의 성-역전(sex reversal) 현상이 발생한다.

원인 (Causes) 
굴지 형성이상은 상염색체 열성유전질환이라고 알려졌지만, 현재 분자유전학적인 연구를 통해 17번 염색체 상에 있는 SOX9 유전자의 어느 한부분에 변이가 있거나 또는 굴지 형성이상을 일으키는 유전자를 조절하는 부분에 이상이 있을 때 이 질환이 발생하는 것을 알게 되었다. SOX9 유전자에 의하여 발현되는 단백은 태아형성기에 여러 조직과 장기의 형성에 중요한 역할을 하며 특히 골격과 생식기의 발달에 매우 중요하다. SOX9 유전자의 조절은 17번 염색체 상의 유전자의 재배열(전좌)에 의해 영향을 받기도 한다. 이러한 SOX9 유전자의 재배열이 일어날 때 이상이 생겨 그 기능인 고환의 분화에 장애를 초래하게 된다. 최근 굴지 형성이상은 상염색체 우성질환으로 밝혀졌다. 하지만 몇몇 가족에게서 양쪽 부모 모두 질환이 발생하지 않았음에도 불구하고 자녀들 모두에게 발병한 것으로 보고되어졌다. 이것은 한쪽 부모의 정자나 난자가 정상과 비정상의 SOX9 유전자를 함께 갖고 있기 때문이다(gonadal mosaicism). 그 결과 이 부모의 자녀들은 이 변이 유전자를 물려받아 부모는 아무런 증상이 없음에도 불구하고 장애를 나타내게 된다. 전형적인 유전질환을 포함해 인간의 유전 형질은 아버지와 어머니로 받은 유전자의 상호 작용으로 나타나는 것이다. 상염색체 열성 유전질환은 각각의 부모로부터 질병 유전자를 하나씩 물려받았을 때 발생한다. 만일 하나의 정상 유전자와 하나의 질환 유전자를 받았다면 그 사람은 그 질환의 보인자(carrier)가 되며, 이때 질병의 증상은 대개 나타나지 않는다. 부모가 모두 보인자일 경우 아이에게 질병이 유전될 확률은 각 임신 때마다 25%로 존재한다. 부모처럼 보인자가 될 확률은 각 임신 때마다 50%이다. 아이가 정상 유전자만 물려받아 유전적으로 정상일 확률은 각 임신 때마다 25%이며 이 확률은 남녀 모두 동일하다. 상염색체 우성 유전질환은 한 쌍의 유전자 중 어느 한쪽이라도 질병유전자를 포함하고 있으면 질환을 나타낸다. 비정상 유전자는 부모로부터 물려받았거나, 질환에 이환된 사람에서 새로운 돌연변이(유전자 변화)가 발생한 것이다. 질환이 있는 부모로부터 아이가 비정상 유전자를 물려받을 위험은 성별에 관계없이 각 임신 때마다 50%로 존재한다.

진단 (Diagnosis) 
굴지 형성이상의 진단은 임상적 평가, 척추 뼈, 엉덩이, 흉부, 다리 그리고 발의 X-ray, 콩팥의 초음파검사와 심장초음파검사로 진단을 한다.

세포유전학적 검사 : 5%의 환자에서 염색체 검사를 하였을　때, 다음과 같은 소견 중 하나를 발견할 수 있다.
• SOX9 유전자가 위치하는 17번 염색체의 장완24.3-25.1 부위에서 절단점을 가지는 de novo 상호전좌
• 17번 염색체 장완의 de novo 사이결손 (interstitial deletion)
• 드물게 전좌가 가족에서도 나타날 수 있으므로, 부모의 핵형분석도 해야 한다.

분자유전학적 검사 : SOX9 유전자는 굴지 형성이상과 관련된 유일한 유전자이다.
돌연변이 검사: 임상적으로 진단된 굴지형성이상 환자의 90%에서 SOX9 유전자의 엑손 3개와 엑손/인트론 인접부위의 돌연변이가 발견된다.
결손 검사: 임상적으로 진단되었으나 정상핵형을 보이는 환자의 5%에서 정량PCR, 실시간PCR, MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) 등의 다양한 방법으로 SOX9 유전자 세 엑손의 전체결손 또는 부분결손 등을 알 수 있다. 산정특례 진단기준: 이 질환은 산정특례 대상질환이 아닙니다.

치료 (Treatment) 
호흡문제에 대한 치료는 호기말 양압(positive end expiratory pressure, PEEP)을 기계적 또는 물리적인 호흡 지원으로 이루어져 있다. 신생아기 기관연화증로 인한 호흡곤란으로 기관절개술이 요구될 수 있다. 휘어져 있는 경골은 대부분 자연적으로 똑바르게 되지만, 그 외의 골격 이상이나 구개열에 대한 외과적 수술을 포함한 정형외과 치료는 심각한 뼈의 기형을 완화시키는 것을 도울 수 있다. 여성 외부 생식기의 재형성 수술이 필요하다. 환자와 가족을 위해 유전 상담이 도움이 되며, 증상의 완화를 목표로 하는 대증요법과 각종 부작용과 합병증을 조절하고 완화시키기 위한 지지요법을 시도할 수 있다.

감수 (Supervision)

서울아산병원 의학유전학클리닉 유한욱 / 서을주교수 update : 2008.01
순천향대학교병원 소아청소년과 이동환 교수 update 2009.12
순천향대학교 서울병원 소아청소년과 이동환 교수 update: 2011.09

참고 문헌 및 사이트  (Treetment & Site)

S Mansour, A C Offiah, S McDowall, P Sim, J Tolmie, and C Hall. The phenotype of survivors of campomelic dysplasia. J. Med. Genet 2002;39: 597-602.
http://www.rarediseases.org
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/campomelic-dysplasia
http://www.healthline.com/galecontent/campomelic-dysplasia-1
http://www.wrongdiagnosis.com/c/campomelic_dysplasia/intro.htm