결절성 경화증(Tuberous sclerosis)

Q85.1 / 결절성 경화증(Tuberous sclerosis)

질병주요정보

동의어 및 관련질환명	- 부르느뷰 병, 부르네빌병(Bourneville disease) - 결절경화증(epiloia) - 심장 횡문근종(cardiac rhabdomyoma)
영향부위	체내 : 뇌 신장 심장 폐 / 체외 : 골격 눈 피부
증상	정신지연, 간질, 피부병변, 종양
원인	상염색체우성유전, TSC1, TSC2 유전자 돌연변이
진단	임상소견(정신지연, 간질, 피부병변 등), 뇌 CT, 뇌 MRI, 뇌파검사(EEG)
치료	대증적 치료, 항경련제, 수술
의료비지원	지원

질병세부정보

개요 (General Discussion) 
결절성 경화증(tuberous sclerosis)은 정신지연, 간질, 피부병변 등의 증상이 특징적으로 나타나고 6,000-9,000명 당 한 명의 빈도로 발생하는 드문 유전성 질환이다. 이 병과 관계있는 TSC1 유전자는 9번 염색체(9q34)에 위치하고 TSC2 유전자는 16번 염색체(16p13.3)에 위치하며 상염색체 우성으로 유전되는데, 환자의 1/3정도는 부모에게서 질병을 물려받고, 나머지는 새로운 유전자 돌연변이에 의해 발생한다. 중추신경계 및 다양한 신체 부위를 침범하여 여러 가지 증상을 일으키며, 종양을 일으킬 수 있기 때문에 장기적인 관찰이 필요한 병이다.

증상 (Symptoms) 
증상의 발현 연령, 중증도, 진행 속도, 임상 양상이 환자에 따라 다양하게 나타나며, 4개의 주 증상은 정신지연, 간질, 피부병변, 신체 각 부위의 종양이다.

정신지연 : 정신지연의 빈도는 다양한데, 일부의 환자에서는 원인을 알 수 없지만 자폐적인 성향을 보인다. 1/3의 환자에서는 다른 임상적 소견으로 결절성 경화증으로 진단되지만 정상적인 지능을 갖는다. 최근의 연구에서 55%의 환자들은 지능지수가 70 이상이며 30.5%의 환자들은 21 이하의 지능지수인 것으로 보고되었다. 처음에는 정상적인 지능을 보이다가 8-14세 이후에 지능저하가 나타나는 경우도 있는데, 이런 경우는 간질이 조절되지 않는 것에 영향을 받았거나 뇌종양에 의해 뇌압이 증가되어 나타나는 것으로 보인다. 전반적인 지능의 문제 이외에 환자들은 행동상의 문제나 자폐적 성향과 같은 정신과적인 문제, 학습장애 등을 보일 수도 있다.
간질 : 간질은 가장 흔한 증상이다. 나이가 어린 영아에서는 주로 영아연축(infantle spasm)의 간질형태를 보이고 나이가 듦에 따라 점차 부분발작이나 전신발작을 보일 수 있다. 간질은 아주 빠른 경우 생후 1주일부터 발생할 수도 있는데, 간질이 일찍 발생할수록 정신지연의 가능성이 많다.
피부병변 : 피지샘종의 가장 특징적인 피부소견으로 붉고 구진성의 발진이 코, 턱, 뺨, 광대뼈 등의 부위에 1에서 5세 사이에 나타나기 시작하고 점차 크기와 숫자가 증가한다. 색소탈실반은 다양한 크기로 백반증과 닮았는데, 체간이나 사지에 타원형이면서 불분명한 경계부를 보인다. 대개 피지샘종보다 일찍 나타난다. 다른 피부 병변으로는 손톱주위의 섬유종, 샤그린반점, 담갈색반점(cafe au lait spot) 등이 있다. 섬유종은 체간이나 잇몸 주위에도 나타날 수 있다. 일부의 환자들은 부분적인 흰머리 다발소견이 보이는데, 이것은 이 질환의 아주 초기 소견으로 나타나기도 한다.
뇌병변 및 뇌종양 : 뇌의 병리학적 소견으로는 뇌의 피질과 뇌실막 밑에 신경세포의 숫자는 감소하고 과다증식된 성상세포와 크고 다핵의 기형적인 세포로 구성된 결절이 관찰되는 것이 특징이다. 뇌실 내의 많은 소결절은 대개 뇌압을 증가 시킬 만큼 성장하지는 않는 것이 보통이다. 결절은 점차 석회화되고 뇌실내로 돌출되며 때로는 몬로공을 폐쇄시켜 수두증을 유발하기도 한다. 결절은 악성 별아교세포종(astrocytoma)으로 분화되기도 한다. 종양이 커질 때의 증상은 두통, 구토, 시력저하 등과 뇌의 일부분에 병변이 있음을 시사하는 편마비와 같은 다른 증상들이다.
다른 부위의 종양 및 기타 : 50% 정도의 환자에서 망막 종양이나 망막의 다른 이상이 동반된다. 종양이 흔한 다른 부위로는 피부, 폐, 뼈, 간, 비장이 있다. 신경계 이외의 증상은 대개 성인기에 발생하게 된다. 콩팥의 질환이 환자의 건강에 영향을 미칠 수 있다. 3%-5%의 환자에서 보이는 다낭콩팥병(polycystic kidney disease)은 16번 염색체 단완의 TSC2 유전자 옆에 위치한 APKD1 유전자와 관련이 있다. 이런 환자들은 신부전이 진행하여 신장이식이 필요하게 되기도 한다. 좀 더 흔하게 보이는, 콩팥에 하나 혹은 여러 개의 콩팥낭(renal cyst)이 있는 경우는 대개 신부전은 발생하지 않고 혈관근육지방종(angiomyolipoma)과 관련이 있을 수 있다. 폐에 발생하는 혈관근육지방종은 치명적일 수 있으며 거의 여자 환자들에게서 발생한다. 좌심실 내 횡문근종, 울혈성 심부전이나 부정맥도 발생할 수 있다.

원인 (Causes)
결절성 경화증은 상염색체우성유전되는 것으로 알려져 있으며 관련된 유전자로는 염색체 9q34에 위치하는 TSC1 유전자, 16p13.3에 위치하는 TSC2 유전자가 있다. 두 유전자 이상에서 나타나는 임상적인 발현은 비슷하나 TSC2 환자에서 신경학적인 이상이 더 많다고 알려져 있다. TSC1 유전자는 hamartin이라는 단백질에 대한 정보를, TSC2 유전자는 tuberin 이라는 단백질에 대한 유전정보를 담고 있다. 이 유전자들은 rap1을 활성화시켜 세포성장과 증식에 관여하는 것으로 생각되며 rap1은 세포의 형태 형성과 이주에도 관여한다. 결국 hamartin과 tuberin의 비활성화는 세포의 성장과 증식을 조절하는 기능적인 단백질복합체의 형성을 방해하는 것으로 보인다. 현재까지는 약 1,000여 개의 돌연변이가 알려져 있다. TSC2 유전자 돌연변이는 가족적인 유전의 경우보다 산발적으로 발생하는 경우와 더 관련이 있다. 발현율은 다양하다. 2명 이상의 자녀가 이 질환에 이환된 경우 부모의 어느 한쪽에 피지샘종이나 다른 특징적인 피부병변이 없는 경우는 거의 없는 것으로 알려져 있다.

진단 (Diagnosis) 
진단은 대개 특징적인 피부소견, 간질, 정신지체 등에 근거하여 이루어진다. 영아의 경우에는 피부의 탈색소반, 영아연축, 발달지연이 진단의 주요소견이다. 얼굴의 피지샘종, 손톱주위의 섬유종, 뇌겉질의 결절이나 뇌실막 밑의 과오종, 안저의 다발 모반증 중 하나 이상의 소견을 가지거나 영아연축, 색소탈실반, 샤그린반점, 안저의 모반증, 뇌실 내 또는 뇌실 주변의 결절석회침착, 양쪽 신장의 혈관근육지방종, 심장의 횡문근종 중 2가지 이상의 소견을 보이면 결절성 경화증의 진단이 가능하다 많은 환자들에게서 불완전한 형태의 결절성 경화증이 유전학적 이상을 찾으려는 진찰에서 관찰될 수 있는데, 이러한 소견으로는 단독성의 피지샘종, 단독성의 안저의 과오종, 피지샘종과 두개내 종양이 있지만 간질이나 지능저하가 없는 경우, 뇌 내의 침범이 없는 내장기관의 종양 등이 있다. 처음 진단을 받은 환자는 가족 중에 이 질환을 갖는 환자가 없는지 찾아보아야하며 환자의 부모는 필요시 뇌 CT 스캔, 뇌 MRI, 복부 초음파, 피부 및 안저 검사를 해 보는 것이 좋다. 그러나 결절성 경화증 환자의 부모로서 신체검사가 정상인 경우 뇌 MRI 상에 전형적인 결절성 경화증에서 보이는 이상을 나타내는 경우는 0.8%에 지나지 않는다고 한다

뇌 CT 및 MRI
• 뇌 CT 스캔 검사로 뇌의 결절석회침착을 쉽게 관찰할 수 있으나 3-4세가 지나야 이러한 소견이 나타나는 수도 있다(그림 3). 뇌 MRI는 결절성 경화증을 확진하는데 가장 확실한 방법으로 90% 이상의 환자들이 뇌 MRI 소견 이상을 보이는데, 뇌겉질의 결절, 과오종 및 종양의 소견 이외에도 뇌백질의 이주 장애, 뇌량의 형성이상 등의 소견을 보여 진단에 유용하게 이용된다. 뇌겉질의 결절은 결절성 경화증을 가진 환자의 95%-100%에서 찾을 수 있는데, T2강조영상에서 잘 보인다. 크기가 작은 결절은 뇌척수액의 신호를 제거한 액체감약반전회복(FLAIR) 영상을 얻는 것이 좋다(그림 4). 뇌실막밑 소결절은 95%의 환자에서 발생하며 나이가 듦에 따라 석회화의 정도가 증가한다. 석회화된 병변을 찾는 데에는 뇌 CT가 더 도움이 된다. 가돌리늄으로 조영증강한 뇌 MRI 영상은 종양이 양성인지 아닌지를 감별하는데 도움이 될 수 있다.

뇌파와 뇌척수액 검사
• 뇌파와 뇌척수액 소견은 진단에는 덜 중요하지만 1/3의 소아 환자에서 뇌파 상 점두경련의뇌파(hypsarrhythmia) 소견을 보이는데 이러한 소견은 변형된 모양으로 약 8세까지 남아있기도 한다. 뇌파 상에 국소파 혹은 다국소파가 보이기도 하며, 큰 뇌 내 석회병변이 있을 때에는 서파이상이 나타난다. 뇌척수액의 단백질 증가 소견은 뇌실 내 결절이 뇌척수액의 순환을 막았을 때 관찰된다.

기타 : 복부 초음파, 심장 초음파 및 심전도, 안과 진찰, 피부과 진찰, 신경발달검사를 통하여 연관된 기관의 이상을 찾아낼 수 있다.

유전자 검사
결절성 경화증의 경우 진단은 임상적 기준에 의해 진단하므로 유전자 검사로 확진하는 것은 아니다. TSC1, TSC2 유전자에 대한 검사는 2002년 이후로 가능하게 되어 있으므로 임상양상만으로 진단이 불명확한 경우 검사해 볼 수 있으나, 2/3의 환자에서 산발적으로 발생하거나 섞임증(mosaicism) 등에 의해서도 발생할 수 있으므로 모든 환자에게 일률적으로 검사할 필요는 없다.

산정특례 진단기준: Definite diagnosis Two major features or one major plus two minor features
Probable diagnosis One major and one minor feature
Possible diagnosis One major feature
Major features
• Facial angiofibromas or forehead plaque
• Ungual fibroma, nontraumatic
• Hypomelanotic macules, three or more
• Shagreen patch
• Multiple retinal nodular hamartomas
• Cortical tubera
• Subependymal nodule
• Subependymal giant cell astrocytoma
• Cardiac rhabdomyoma, single or multiple
• Renal angiomyolipoma or pulmonary lymphangiomyomatosisb Minor features
• Multiple randomly distributed pits in dental enamel
• Hamartomatous rectal polyps
• Bone cysts
• Cerebral white matter radial migration linesa
• Gingival fibromas
• Nonrenal hamartoma
• Retinal achromic patch
• 'Confetti’ skin lesions
• Multiple renal cysts
• 진단검사: 영상검사,임상진단

치료 (Treatment) 
이 병을 완치시키는 방법은 현재까지는 없고 주된 치료는 여러 가지 나타나는 증상들에 대한 대증적 치료이다. 간질이 발생한 경우 항경련제를 사용한다. 영아연축이 있는 결절성 경화증 환자의 간질은 Vigabarin이 가장 효과적인 것으로 알려져 있다. 행동장애와 지능장애가 있는 경우에는 개개인의 환자에게 적절한 약물을 사용하거나 특수교육, 작업치료 등을 받는 것이 도움이 된다. 피부병변에 대한 레이저 치료나 기타 수술적 치료를 고려해 볼 수 있다. 종양의 발생 시 외과적 치료를 고려한다. 뇌 내 병변의 경우 뇌겉질의 결절이 하나 있는 경우에는 환자에 따라 수술로 제거해 주는 것이 도움이 될 수도 있다. 뇌실 내 종양이 있는 소아 환자의 경우 뇌척수액 통로를 막는 합병증이 발생할 때까지 그냥 관찰하는 것이 좋은지 미리 치료하는 것이 좋은지에 대한 협의는 아직 이루어지지 않았다. 결절성 경화증은 평생 동안 지속되는 상황이며 병의 합병증으로 심장, 뇌, 신장 등에 종양이 발생할 수 있으므로 환자는 주기적으로 전문의의 검진을 받으며 종양이 발생하는지 계속 관찰하는 것이 필요하다. 이 병으로 사망할 수 있는 주요 원인으로는 간질중첩증, 콩팥의 질환, 뇌종양, 폐의 lymphangiomyomatosis 등이다.

감수 (Supervision)

서울대병원 소아청소년과 채종희 교수 Update : 2008.1
이대목동병원 신경과 최병옥 교수 Update : 2009.12
순천향대학교 서울병원 소아청소년과 이동환 Update: 2011. 8.

전문병원

서울대학교병원

소아청소년과

02-2072-3413

서울특별시 종로구

참고 문헌 및 사이트 (Treetment & Site)

안효섭편. 홍창의 소아과학. 제9판. 대한교과서(주), 2007:1023-5.
Maria BL, Menkes JH. Neurocutaneous syndrome. In: Menkes JH, Sarnat HB, Maria BL, editors. Child neurology. 7th ed. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2006:810-5.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=OMIM
http://www.orpha.net
http://www.ninds.nih.gov/disorders/tuberous_sclerosis/tuberous_sclerosis.htm
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/tuberoussclerosis.html
http://www.tsalliance.org/