글루타르산뇨(Glutaric aciduria)

E72.3 / 글루타르산뇨(Glutaric aciduria)

질병주요정보

동의어 및 관련질환명	- 글루타르산뇨증 1형 (Glutaric aciduria type 1) - 글루타르산뇨증 2형 (Glutaric aciduria type 2)
영향부위	체내 : 뇌 신경
증상	대두증과 다양한 정도의 신경학적 증상
원인	미토콘드리아의 glutaryl-CoA 탈수소효소(dehydrogenase)의 결핍(1형), 전자전달 플라보단백 (ETF) 또는 ETF 탈수소효소의 결함(2형)
진단	소변 유기산 검사, glutaryl-CoA 탈수소효소의 활성도 검사, GCDH 유전자 검사(1형), ETFA, ETFB, ETFDH 유전자 검사(2형)
치료	식이요법, 카르니틴과 리보플라빈 보충요법, 신경약물요법, 지지요법
의료비지원	미지원

질병세부정보

개요 (General Discussion) 
글루타르산은 라이신, 하이드록시라이신(hydroxylysine), 트립토판(tryptophan) 대사의 중간 물질이다. 글루타르산뇨증 1형(Glutaric aciduria type 1)은 미토콘드리아의 glutaryl-CoA 탈수소효소(dehydrogenase)의 결핍이 원인이며 그 결과로 글루타르산(glutaric acid)이 증가되는데 글루타르산뇨증 2형과 구분해야한다. 글루타르산뇨증 2형은 전자를 받아들이는 단백질 electron transfer flavoprotein(ETF) 및 ETF-ubiquinone 산화환원효소(ETF-QO)의 결손에 의해 발생되는 질환이다. 상염색체 열성질환으로 남녀비는 비슷하다.  대두증(macrocephaly)과 다양한 정도의 신경학적 증상이 나타날 수 있다. 1975년 Goodman에 의해 처음 기술되었고 비교적 흔한 대사이상 질환으로 알려져 있다. 발생률은 약 1 : 30,000이고 유병률은 아직 잘 모른다. 이 질환은 북미, 유럽, 이스라엘, 사우디 아라비아, 일본 등에서 보고되었고 특히 미국 펜실바니아주의 Amish 사람들과 캐나다의 Saulteaux/Ojibway 인디안에게 많다. 진단은 소변 유기산검사, 탄뎀질량분석검사(tandem mass spectrometry), 혈중 아미노산 검사가 있으며 glutaryl-CoA 탈수소효소의 활성도를 측정함으로서 확진할 수 있다. 치료하면 90%에서 뇌변성(brain degeneration)을 예방할 수 있으므로 조기 진단이 중요하다. 치료에는 저단백 식이나 라이신(lysine)이 없는 식이를 하고 카르니틴(carnitine)과 리보플라빈(riboflavin)을 보충하며 baclofen이나 benzodiazepine과 같은 신경약물을 투여 할 수 있다

증상 (Symptoms)
임상증상은 대두증과 다양한 정도의 신경학적 증상이 나타날 수 있다. 많은 환아에서 출생 시 혹은 출생 직후부터 대두증이 나타나는데 이것이 다른 질환과 감별진단 하는데 있어 GA1을 우선적으로 생각할 수 있는 단서이고 이 때문에 많은 수에서 출생 시 제왕절개술이 필요하다. 병적으로 머리둘레가 증가하는 것은 3-6개월 사이이고 대개 생후 수 주일에서 수개월 사이에 증가한다. 신경학적 증상으로는 보챔, 머리를 가누지 못하고 후궁반장, 저긴장성, 이긴장성, 무도병 아테토시스, 경련, 발달지연 등이 있다. 신경학적 증상이 첫 몇 년 안에 점차적으로 생길 수 있고 어떤 환아에서는 2세까지 정상적으로 발달할 수 있다. 환아는 대사성 위기(metabolic crisis)와 급성 뇌증 위기(encephalopathic crisis)를 경험할 수 있다. 대사성 위기는 심한 저혈당과 다양한 정도의 대사성 산증이 감염 혹은 스트레스와 병발하여 라이 증후군과 비슷하게 나타나고 이때에 사망할 수도 있다. 급성 뇌증은 생후 첫 주부터 4-5세까지 바이러스 감염, 장염, 예방접종 후에 생길 수 있고 미상핵(caudate nucleus)과 피각(putamen)의 손상이 원인이다. 급성뇌증의 초기 징후로는 보챔, 기면, 저긴장증이 생기고 더 진행하여 수 시간 안에 혼미나 혼수에 빠질 수 있다. 급성 뇌증은 수일 이내에 회복되지만 회복 이후에 획득된 운동기능의 상실이나 이운동성이 나타날 수 있다. 경미한 두부 손상으로도 급성 경막하 출혈이 쉽게 생길 수 있다. 임상양상의 경중은 글루타르산의 배설량, glutaryl-CoA 탈수소효소의 활성도나 유전형보다는 급성 뇌증의 발생 정도와 연관이 더 깊다. 단백제한으로 인한 영양불량으로 손과 발에 피부염이 생길 수 있다. 예후는 치료하지 않으면 10세 이내에 사망하는 것으로 알려져 있으나 조기 진단하여 치료하면 대두증 이외에 증상이 없는 영아에게서는 단백질 제한과 카르니틴, 리보플라빈 보충요법만으로도 정상적인 발달을 할 수 있다

원인 (Causes) 
글루타르산뇨증 1형(Glutaric aciduria type 1)은 미토콘드리아의 glutaryl-CoA 탈수소효소(dehydrogenase)의 결핍이 원인으로, Glutaryl-CoA 탈수소효소의 유전자는 19번 염색체의 단완에 GCDH 유전자로 밝혀졌다. 약 100여개의 병적인 변이가 밝혀졌지만 임상표현형과는 관계가 없었다. 글루타르산뇨증 2형은 ETFA, ETFB 및 ETFDH 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다.

진단 (Diagnosis) 
진단검사로서는 소변 유기산 검사, 혈중 아미노산 검사, 탄뎀질량분석검사, glutaryl-CoA 탈수소효소의 활성도 검사와 변이 유전자 분석이 있다. 일반적으로 소변 유기산 분석을 사용하면 글루타르산이 증가된 것을 볼 수 있다. 보통 유기산뇨증에 동반되는 케토산증(ketoacidosis), 저혈당, 고암모니아혈증, 전이효소상승 등은 나타나지 않고 중탄산염은 낮다. 글루타르산의 배설증가는 미토콘드리아 기능 이상과 관련된 다른 질병에서도 발견되므로 반복적이고 정량적인 소변 유기산 검사가 필요하다. 3-hydroxyglutaric acid가 소변에서 발견 될 수 있는데 이것이 글루타르산뇨증 2형(glutaric aciduria type II)와 구별되는 점이다. 글루타르산뇨증 2형에서는 3-hydroxyglutaric acid보다 2-hydroxyglutaric acid가 증가되어 있다. 탄뎀질량분석검사로 혈액내에서 아실카르니틴 분석을 통해 glutarylcarnitine의 증가를 볼 수 있다. 축적된 glutaryl-CoA의 일부가 카르니틴 acyltransferase에 의해 카르니틴과 에스테르화 되고 혈액과 소변에서 아실카르니틴/유리카르니틴의 비율이 증가하게 되며 glutarylcarnitine이 배설 되어 이차적으로 카르니틴 결핍을 초래한다. 따라서 혈청내의 총카르니틴과 유리카르니틴의 감소와 증가된 아실카르니틴/유리카르니틴 비율도 비특이적이지만 진단에 도움이 된다. 확진은 glutaryl-CoA 탈수소효소의 활성도 검사와 변이 유전자 분석을 통해서 할 수 있다. 일부 환아에서 소변 glutaric, glutaconic, 3-hydroxyglutaric acid가 정상일 수가 있어서 이런 환아에서는 뇌척수액의 유기산 분석이 도움이 된다. 정상에서는 뇌척수액에서 글루타르산이 발견되지 않으나 GA1에서는 20-40mol/L로 나타난다. 산전 진단은 양수에서 글루타르산을 측정하거나 양수세포(amniocyte)나 융모막융모(chorionic villi)에서의 효소 활성도 측정을 통해 할 수 있다. 산정특례 진단기준: 이 질환은 산정특례 대상질환이 아닙니다.

치료 (Treatment) 
이미 손상된 뇌에 대해서는 치료효과가 미미하므로 조기진단과 치료가 필수적이다. 조기 치료하면 90% 이상의 환아에서 뇌변성을 예방할 수 있다. 치료하지 않으면 90% 이상의 환아에서 심각한 신경학적 장애를 초래한다. 치료에는 응급치료, 식이요법, 카르니틴과 리보플라빈 보충요법, 신경약물, 다방면의 지지요법이 있다. 질병을 앓은 동안에 응급 사태시에는 자주 먹이고, 고탄수화물과 단백질이 없는 식이를 하고 필요하다면 포도당과 카르니틴을 정주한다. Clomethiazole이 이상고열증(hyperpyrexia)에 유용한 것으로 되어 있다. 식이요법으로는 저단백이나 라이신이 없는 식이를 한다. 트립토판 역시 감소 시켜야 하는데 이는 트립토판이 전체 glutarate 생성에 20% 이하를 담당하지만 정기적 아미노산 분석에서 쉽게 측정되지 않고 트립토판의 농도가 중추신경계의 세로토닌(serotonin) 생성을 직접적으로 조절하기 때문이다. 그러나 트립토판이 없는 식이는 심각한 부작용이 있고 1례에서 사망한 보고가 있어 하지 말아야 한다. 저트립토판 식이로 생길 수 있는 부작용으로는 불면증, 아파 보이고, 보챔, 식욕부진이 있지만 이 때문에 저트립토판 식이를 제한하지는 않는다. 신경학적으로 증상이 있는 환아에서는 식이요법이 주된 임상증상을 호전시키지 못한다. 그럼에도 불구하고 단백 제한과 카르니틴의 보충은 최소한 질병의 경과는 멈출 수 있다. 뇌증위기의 위험은 4-5세 이후에는 감소하므로 심한 단백제한은 6세 이후에는 하지 않는다. 카르니틴은 유기산을 미토콘드리아로 운반하는데 필요한 내인성(endogenous) 아민으로 GA1 환아에서는 카르니틴이 소변으로 많이 배설되어 카르니틴의 결핍이 일어난다. 카르니틴의 결핍은 지방산 산화에 장애가 생겨 이차적으로 저혈당이 생긴다. 따라서 카르니틴의 보충은 글루타르산을 제거하는 것이 아니고 라이신과 트립토판 대사물의 배설을 향상시켜 이차적인 대사성 위기를 예방하는 것이다. 유리 카르니틴이 15 umol/L 이하이면 반드시 카르니틴을 투여한다. 리보플라빈은 glutaryl-CoA 탈수소효소의 조효소로 효과는 아직 증명되지 않았으나 추천되고 있다. Baclofen과 benzodiazepine은 불수의 운동을 감소시키고 운동기능을 향상시키지만 일부 환아에서는 저긴장증을 악화시킬 수 있다. Vigabatrin, L-dopa, 항파킨슨약 등도 치료에 시도 되었지만 효과가 없었고 valproic acid, carbamzepine 등은 부작용이 생겼다. Valproic acid는 L-카르니틴이 글루타르산와 에스테르화 하는 것과 경쟁하여 미토콘드리아의 acetyl CoA/CoA 비율의 장애를 초래할 수 있다. 다방면의 지지요법도 중요하다. 명심해야 할 것은 심각한 운동장애에도 불구하고 지능은 질병의 후기까지 보존된다는 것이다. 안면근육의 불수의적 운동으로 음식 섭취의 문제가 될 수 있다. 근육 긴장도의 증가와 발한의 증가로 고열량의 에너지와 수분 섭취가 필요하다. 경막하 활액낭종(hygroma)과 혈종이 두개내압 상승과 관련이 드물고 단락술(shunt)이 대뇌조직의 위축을 호전시키지 못하므로 가능하다면 영아시기와 학령전기에서는 신경외과적 처치는 하지 않는다.

감수 (Supervision)
삼성서울병원 소아청소년과 진동규  교수 update: 2011.09

참고 문헌 및 사이트  (Treetment & Site)

Kliegman: Nelson Textbook of Pediatrics, 18th ed.
Shin WJ, Moon YO, Yoon HR, Dong ES, Ahn YM. A Case of Glutaric Aciduria Type I with Macrocephal. J Korean Pediatr Soc. 2003 Mar;46(3):295-301. Korean.